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罗氏作为一家跨国公司，不仅在肿瘤领域有广泛布局，同时在神经疾病研究上也有着完善的研发管线。其中，广为人知的创新药物Trontinemab，是一种具有靶向Aβ和TfR双重功能的抗体。这一双抗能够通过靶向TfR实现抗体穿过血脑屏障（BBB），进而清除Aβ斑块，在Ⅱ期临床试验中表现出优于传统单抗的治疗效果。除了此作，罗氏在今年的神经学研发日活动上首次介绍了一款新型的靶向CD20和TfR的双特异性抗体，关键用于多发性硬化症（MS）的治疗，目前已进入Ⅰ期临床。
多发性硬化症（MS）被认为是一种慢性炎症性、脱髓鞘性及退行性神经系统疾病。传统观点将MS的中枢神经系统（CNS）损伤归因于CD4+ T细胞，但最新研究揭示B细胞也在其免疫病理机制中扮演了重要角色。这可以从抗CD20单抗治疗的临床效果中得到验证，尤其是罗氏开发的奥瑞珠单抗（ocrelizumab），作为首个获批应用于MS治疗的抗CD20单抗，它在降低年复发率以及延缓患者残疾进展中发挥了显著作用。然而，除了对外周CD20+ B细胞的作用，更有证据显示，与脑膜炎症及CNS局部B细胞结合的CD20+ B细胞对MS灰质病变和临床进展有重要影响。若能有效清除CNS部位的B细胞，同时消除脑膜中的B细胞，就有望降低MS患者的残疾进展风险。
为了实现这一目标，罗氏结合突破BBB的TfR技术，与现有最强效的B细胞清除抗体Obinutuzumab，打造了RG6035，为了提升安全性，还对抗体进行了P329GLALA (PGLALA)突变以消除Fc效应。为了在小鼠模型中验证这一分子，其开发了专门结合小鼠TfR的8D3，以及作为对照的DP47。
实验数据显示，改造后的抗体在结合靶点CD20和细胞杀伤能力上几乎无影响。在MDCKII-hTfR1模型中，含有TfR抗体的分子表现出良好的细胞吞噬作用。在小鼠实验中，这些能够通过BBB的分子无论剂量高低，均展示了不错的B细胞清除能力。PGLALA突变则有效降低了野生型分子的这种清除能力。此外，TfR在外周细胞上的中介作用及因Fc介导交联免疫细胞而产生的输注相关反应（IRR）风险，在WBA检测中明显降低。
在后续更高剂量研究中，穿越BBB的分子让小鼠在治疗后体温降低，且相关细胞因子水平增高，表明PGLALA突变在提高安全性方面具有潜力。在大动物食蟹猴实验中，不论是野生型还是PGLALA改造型分子，都表现出优秀的B细胞清除能力及相对长的半衰期。尽管PGLALA改造型的清除能力略逊于野生型，但其在半衰期及免疫细胞水平方面则更为安全。
综上所述，临床前的研究表明，PGLALA突变的Brainshuttle-CD20单抗不仅耐受性良好，极大减少了IRR风险，还展现了有力的B细胞杀伤效果。相比现有疗法，Fc沉默型Brainshuttle-CD20有望更有效地清除MS患者CNS中的B细胞。基于“2+1”Brainshuttle的独特技术设计，未来该平台技术可进一步与其他疗法结合，为患者提供更多治疗选择。目前该疗法已进入临床阶段，相关信息注册于NCT05704361。
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