近期，两项由MD安德森癌症中心（MD Anderson Cancer Center）研究员完成的研究，在Developmental Cell和Cancer Cell两个《细胞》子刊中发表。研究揭示了KRAS突变在胰腺癌中的作用，并显示前期临床模型试验表明，KRAS G12D抑制剂MRTX1133与免疫检查点抑制剂联用，可实现肿瘤的持续消除和小鼠生存状况的明显改善。
MRTX1133是由Mirati Therapeutics公司开发的一款针对KRAS G12D的选择性非共价抑制剂。相关的1期临床试验（NCT05737706）已经启动，正在进行病人招募。在体外模型中，MRTX1133展现了高效的抑制活性和强大的抗肿瘤效果。在多种胰腺癌细胞移植模型中，它不仅展示出有效的单药活性，而且表现出联合用药的潜在优势。KRAS不只有G12C突变，还包括G12D、G12V等突变。研究表明，全球45%的结直肠癌和胰腺癌以及17%的NSCLC患者都存在KRAS G12D突变。因此，靶向KRAS G12D的药物具有巨大的市场潜力。
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在其在Developmental Cell刊登的研究中，作者用许多带有不同KRAS突变的胰腺癌遗传小鼠模型，并发现条件性消除小鼠的KRAS可激活引导癌细胞死亡的Fas通路，引发肿瘤体内T细胞的增长和骨髓细胞的减少。抑制KRAS也能导致肿瘤的全面消退，显著改善生存期。成果显示，抑制KRAS可能会提高患者免疫治疗效果，且可预防复发。分析表明，肿瘤的消除依赖于CD8+T细胞的激活，而抑制CD8+T细胞，即使应用MRTX1133治疗，肿瘤依然会发展。值得注意的是，当科学家将各种免疫检查点抑制剂与MRTX1133联用时，可实现肿瘤的持续消除，增强癌细胞清除并改善生存结果。这部分实验结果发布在Cancer Cell期刊中。
根据智慧芽新药情报库所披露的信息，截止2023年8月31日，KRAS G12D靶点已有51款在研药物，涵盖了24种适应症，有44个研发机构参与，涉及14项与此相关的临床试验，申请了多达731件专利。KRAS G12D是设计突变选择性KRAS抑制剂的潜在靶点，其在人类癌症中的突变频率是KRAS G12C的三倍。MRTX1133为研究致癌KRAS G12D突变在不同癌症中的发病机制和进展提供了实践机会，期待其在后续的研究中进一步展现良好性能。
