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创伤性脑损伤（TBI）被确认为引发神经退行性疾病的关键环境风险因素，与tau、TDP-43和β淀粉样蛋白的异常积累紧密相连，这些病理性改变可能导致慢性创伤性脑病（CTE）、肌萎缩侧索硬化症（ALS）、阿尔茨海默病等严重疾病。研究显示，一次中重度TBI可能使个体患痴呆的风险激增至四倍。尽管目前的治疗手段有限，但南加州大学的科学家们通过实验室培养的大脑类器官，对TBI如何增加神经退行性疾病风险进行了深入研究，并探索了降低风险的可能方法。
研究人员使用患者干细胞制造的类器官，通过超声波模拟TBI造成的损伤，观察到神经元死亡和tau、TDP-43蛋白的病理性变化。研究发现，TDP-43蛋白的功能障碍在脑损伤早期就已发生，并且深层神经元较表层神经元更易受损。此外，使用ALS或额颞叶痴呆患者干细胞培养的类器官显示出更高的TDP-43功能障碍，表明遗传倾向可能增加TBI后疾病风险。
为了寻找保护神经元免受TBI影响的方法，研究人员利用CRISPR技术进行全基因筛选，发现KCNJ2基因可能是一个潜在的治疗靶点。KCNJ2基因编码的通道蛋白有助于钾离子通过细胞膜，对肌肉收缩和放松至关重要。敲除KCNJ2基因的类器官在模拟TBI后显示出对TDP-43功能障碍的抵抗性，提高了细胞存活率。在小鼠实验中，抑制KCNJ2表达的化学物质能够降低TBI后的TDP-43蛋白水平，并改善运动功能恢复。
研究人员计划进一步研究抑制KCNJ2基因的安全性和耐受性，并探索其预防TBI的机制。共同通讯作者Justin K. Ichida教授认为，KCNJ2基因的抑制可能为TBI治疗提供新策略，甚至可作为预防措施，为运动员和其他TBI高风险群体带来希望。
这项研究不仅为理解TBI如何导致神经退行性疾病提供了新的视角，也为开发新的治疗策略提供了科学依据，有望在未来减轻TBI对患者的影响。
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