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溶瘤病毒（OV）是一种特殊的病毒，它们具有在肿瘤细胞内复制并导致肿瘤细胞裂解的特性，而对正常细胞的复制能力则受到显著限制。这种病毒通过感染肿瘤细胞并引发免疫原性细胞死亡，释放肿瘤抗原，激活肿瘤-免疫循环，从而发挥其抗癌作用。尽管溶瘤病毒展现出治疗潜力，其临床效果并不总是理想，这提示存在一些限制性因素需要进一步研究和解决。
上海交通大学蔡宇伽和王大威领导的研究团队在《Journal of Hematology & Oncology》上发表了一篇论文，通过CRISPR基因编辑技术对OV疗法的限制性因素进行了全面筛选。研究发现，PARP1蛋白是一个关键的抗病毒因子，抑制它可能增强OV的疗效。研究还探讨了如何平衡OV的安全性与复制能力，提出了一种策略，即通过microRNA-124的调控，限制OV在神经元中的复制，同时保持其在肿瘤细胞中的活性。
此外，研究团队还提出了一种结合OV和PARP1抑制剂Olaparib的联合疗法，并在动物模型中验证了其疗效。联合疗法不仅提高了治疗效果，还可能使肿瘤对免疫检查点抑制剂更敏感。基于这些发现，研究者进一步提出了OV、OLA和PD-1抗体的三联疗法，该疗法在三阴性乳腺癌和黑色素瘤模型中显示出显著提高存活率的效果，并在小鼠体内建立了长期的肿瘤特异性免疫应答。
这项研究不仅为理解OV疗法的限制性因素提供了新的见解，而且为开发更有效的癌症治疗策略提供了新的方向。蔡宇伽教授和王大威副研究员是该论文的共同通讯作者，钟亦晔博士生、乐黄莺副研究员和张雪为论文的共同第一作者。其他团队，包括中国科学院上海营养与健康研究所的胡国宏研究员和西湖大学的谢琦研究员，也为这项研究做出了重要贡献。
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