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导论
亨廷顿症（Huntington's disease, HD）是一种由Huntingtin基因（HTT）突变引发的遗传性神经退化病症，其主要表现为运动功能障碍、认知功能和情绪稳定性的减退，以及不自主的舞蹈样动作，因此有时也被称作亨廷顿舞蹈症。该病症的遗传模式为显性遗传，HTT基因中的CAG重复序列异常扩展，导致蛋白质结构异常，当该序列超过35次重复时，会引起神经细胞损伤。这种异常的蛋白质倾向于形成寡聚体、聚集体和包涵体，这些结构可能与神经毒性有关。此外，还有研究提出CAG重复序列可能通过RNA层面的毒性作用影响疾病的进展。
近期，美国斯坦福大学的Judith Frydman教授团队在《Nature Cell Biology》上发表了一篇研究文章，题为"Polyglutamine-mediated ribotoxicity disrupts proteostasis and stress responses in Huntington’s disease"。该研究深入探讨了HTT蛋白的翻译和聚集机制，揭示了突变型HTT蛋白通过核糖体毒性导致的翻译过程异常终止，释放出易于形成聚集的mHTT蛋白，进而干扰细胞内的蛋白质稳态和应激反应。这些发现不仅增进了我们对HD病理机制的理解，也为疾病的治疗提供了新的干预策略。
研究中还发现，在人类和小鼠的HTT mRNA的5'非翻译区存在一个保守的上游开放阅读框（uORF），它能够调节mRNA的翻译。通过分析ribo-seq数据，研究人员发现uORF和主要的开放阅读框（ORF）都受到核糖体的启动，但在使用cycloheximide（CHX）阻断翻译延长时，核糖体仅占据uORF区域，并未延伸至主要ORF，这表明uORF通过减少主要ORF的翻译启动来抑制HTT基因的体内翻译。在应激条件下，尽管大多数mRNA的翻译效率下降，但HTT和Atf4基因的mRNA翻译却增强，这表明含有uORF的mRNA在特定条件下展现出独特的翻译行为，可能对HD的发病机制和疾病进程具有重要影响。进一步的研究表明，uORF通过调节翻译起始来控制HTT蛋白的聚集，能够延缓包涵体的形成，并减少易聚集的mHTT片段的产生。使用翻译起始抑制剂4EGI-1可以进一步降低这些神经毒性片段的产生，并在动物模型中改善症状。
此外，研究还探讨了polyQ序列在HD疾病发展中的作用。利用病毒载体表达和标记HTT新生链，发现polyQ链的扩展增加了核糖体碰撞和过早终止的风险，导致易聚集的mHTT片段的释放。在翻译具有较长polyQ链的mHTT蛋白时，会吸引更多的翻译质量控制（ROC）和蛋白质量控制（PQC）因子，尤其是与蛋白酶体和清除mHTT相关的因子。与此同时，翻译延伸因子eIF5A在翻译mHTT蛋白时显著减少，其与mHTT的相互作用可能导致聚集并影响神经功能。随着HD小鼠模型年龄的增长，eIF5A的变化与疾病症状的恶化相关，表明核糖体碰撞和相关的泛素化降解可能是HD神经退行的关键因素。更重要的是，mHTT与eIF5A的相互作用阻碍了其功能，改变了数百种mRNA上的翻译延伸，破坏了蛋白质稳态，形成了蛋白质稳态功能障碍的恶性循环，可能加剧了HD的症状。
为了验证这些发现，研究人员进一步探讨了HD细胞如何响应由polyQ扩展引起的内质网应激和错误蛋白质折叠反应。研究发现HD细胞在处理蛋白质折叠错误的应激时存在缺陷，这种应激反应引起了翻译启动因子eIF2a的磷酸化，以及由此诱发的整合应激反应。特别是mHTT导致的eIF5A减少妨碍了保护性因子的有效翻译，通过补充eIF5A可以在一定程度上提高HD细胞在内质网应激下的保护因子表达。作者认为，减少eIF5A的丢失或增加其活性可能成为治疗HD的潜在策略。
最后，作者指出如果mHTT使细胞对应激反应更加敏感，那么HD细胞对增加核糖体碰撞的药物就会特别敏感，这些药物通过减慢翻译延伸来触发核糖体碰撞。然而，这些细胞对通过减慢翻译启动的药物反应较弱，因此降低翻译启动速率可以减少核糖体碰撞和过早终止。这些结果表明，在HD细胞中，通过调节翻译启动与延伸的平衡，可以潜在地减轻病理状态下的核糖体碰撞和相关的应激反应，为HD治疗提供了可能的干预途径。
这篇文章揭示了降低mHTT水平和对抗其细胞毒性的潜在靶点，CAG扩张会因核糖体碰撞而导致翻译终止，释放出具有神经毒性的mHTT片段，通过聚集隔绝eIF5A和其他蛋白质质量控制因子，导致神经元细胞蛋白质稳态障碍，抑制保护性应激反应的诱导。这些发现将有助于指导HD疾病的治疗，并提供了全新的干预策略。
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