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多囊卵巢综合症（PCOS）是一种常见的生殖内分泌障碍，全球患病率介于10%到13%。这种病症的主要特点包括高雄激素水平、排卵障碍以及卵巢多囊样改变，并且经常与代谢紊乱有关。雄激素水平的升高是导致PCOS特征表现的主要驱动因素。虽然PCOS的患病率相当高，但目前针对这一复杂病症的有效药物干预措施仍然面临重大挑战。现有的治疗选项主要集中于对特定症状的管理，而非病因治疗。因此，开发新的治疗策略显得尤为迫切。
青蒿素是从植物中提取的化合物，以其稳定的疗效和较小的副作用而作为一线抗疟药物而广为人知，同时也显示了其在代谢方面的一些积极作用。复旦大学的汤其群教授及其研究团队在早期的研究中筛选了促进白色脂肪转化为棕色脂肪的小分子化合物，发现青蒿素衍生物能够激活产热脂肪细胞，增强能量消耗和提高胰岛素敏感性，从而预防由饮食引起的肥胖和代谢紊乱（发表于《细胞研究》2016年）。然而，青蒿素在治疗PCOS方面的潜力及其作用机制在啮齿动物模型和人类患者中尚未得到充分阐明。
2024年6月14日，汤其群教授团队在《科学》杂志上发表了题为“青蒿素通过调节LONP1-CYP11A1相互作用改善多囊卵巢综合症”的研究文章，揭示了青蒿素衍生物在显著改善PCOS病症表型方面的潜力。研究发现，青蒿素能够作用于线粒体蛋白酶LONP1，促进其与底物CYP11A1的相互作用，加速CYP11A1的降解，从而抑制卵巢中雄激素的合成，降低PCOS患者的雄激素水平，改善月经周期和卵巢的多囊样变化。这项研究还表明，青蒿素能够缓解多种啮齿动物模型和人类患者中的PCOS内分泌症状，为治疗这种内分泌疾病提供了一种可能的新方法。
在啮齿类动物模型中，蒿甲醚（ATM，一种青蒿素衍生物）显示出对PCOS样表型的抑制效果。研究者使用脱氢表雄酮（DHEA）建立了PCOS样小鼠模型，并发现ATM能够减少DHEA处理小鼠血清中的睾酮水平，防止PCOS样特征的出现，并改善了由DHEA引起的发情周期中断和卵巢形态异常。此外，研究者还评估了ATM的治疗效果，在DHEA诱导的PCOS样模型建立后，通过不同剂量的ATM处理，观察到血清睾酮水平的降低，发情周期的恢复正常，子宫水肿的抑制，以及卵巢囊泡数量的显著减少。
在大鼠模型中，ATM同样显示出抗PCOS的潜力，通过腹腔注射ATM能够使PCOS样大鼠的血清睾酮水平降低至与对照组相似，并改善了发情周期的紊乱。卵巢组织学分析显示ATM能够逆转DHEA处理大鼠的低排卵表型。在另一模型中，通过注射胰岛素和hCG建立的PCOS样大鼠模型也验证了ATM的效果。这些结果表明，在啮齿类动物模型中，ATM治疗能够改善PCOS的主要症状，包括血清睾酮水平的升高、发情周期的不规律、多囊卵巢形态和生育能力下降。
青蒿素对卵巢甾体生成和睾酮产生的抑制作用引起了研究者的兴趣。研究发现，无论是通过腹腔还是口服给药，ATM对促卵泡激素（FSH）和黄体生成素（LH）的影响不大，表明青蒿素可能通过直接作用于卵巢来调节睾酮水平。实验结果显示，ATM显著抑制了卵巢间质细胞中睾酮的产生，而青蒿素类似物SM934也显示出类似的效果。此外，ATM和SM934还降低了孕烯醇酮、孕酮和17a-OHP等卵巢甾体生成的中间体和睾酮的前体，进一步证实了青蒿素在抑制卵巢类固醇生成和随后的雄激素合成中的作用。
为了深入了解青蒿素如何减少雄激素合成，研究者对卵巢间质细胞进行了蛋白质组学分析，发现CYP11A1是ATM下调最显著的蛋白。CYP11A1是催化胆固醇转化为孕烯醇酮的关键酶，而ATM对CYP11A1的下调与青蒿素抑制雄激素合成的观察结果一致。进一步的实验验证了青蒿素剂量依赖性地降低CYP11A1蛋白水平，而不影响其他相关酶。补充孕烯醇酮或过表达CYP11A1能够挽救青蒿素处理细胞中睾酮水平的下降，而CYP11A1表达的破坏则阻止了青蒿素进一步降低睾酮产生，表明CYP11A1的表达水平决定了睾酮的产生，青蒿素通过CYP11A1影响睾酮的产生。
研究者进一步探索了青蒿素调节CYP11A1的机制，发现青蒿素对Cyp11a1 mRNA水平没有影响，表明其具有转录后调控作用。实验结果显示，ATM和SM934能够缩短CYP11A1蛋白的半衰期，而蛋白酶抑制剂MG132能够挽救CYP11A1蛋白水平的下降，表明青蒿素通过降低CYP11A1蛋白稳定性来降低其水平。通过免疫沉淀-质谱（IP-MS）分析，研究者鉴定了ATM或SM934处理下与CYP11A1相互作用的蛋白，发现LONP1是青蒿素作用的靶蛋白。LONP1是一种线粒体蛋白酶，对线粒体蛋白质质量控制至关重要。实验结果表明，ATM和SM934增强了LONP1和CYP11A1之间的相互作用，而LONP1的过表达能够降低CYP11A1蛋白水平。这些数据表明，LONP1参与了调节CYP11A1蛋白水平的过程。
为了确定LONP1是否直接介导了CYP11A1的降解，研究者进行了体外蛋白酶测定，发现ATM促进了LONP1催化的CYP11A1降解。此外，CYP11A1的突变体形式未能与LONP1结合，对青蒿素诱导的下调表现出抗性。这些结果支持了LONP1在介导青蒿素诱导的CYP11A1降解中的关键作用。研究者还评估了LONP1对卵巢雄激素合成的影响，发现LONP1的过表达能够降低CYP11A1蛋白水平，进而降低孕烯醇酮、孕酮、17a-OHP和睾酮水平。通过在小鼠卵巢中过表达LONP1，研究者观察到LONP1降低了CYP11A1并抑制了血清睾酮，表明LONP1的过表达能够复制青蒿素降低雄激素的作用。
最后，研究者试图确定青蒿素是否直接靶向LONP1或CYP11A1。通过Pulldown实验，研究者证实了青蒿素对LONP1具有结合亲和力，而对CYP11A1则没有。分子对接和蛋白突变实验进一步证实了青蒿素对CYP11A1水平的抑制作用依赖于其与LONP1的结合。
此外，研究者还进行了一项试点临床研究，以评估青蒿素治疗PCOS患者的疗效。19例PCOS患者接受了12周的双氢青蒿素治疗，结果显示治疗显著降低了血清睾酮和AMH水平，并减少了窦腔卵泡计数，63.16%的患者恢复了正常的月经周期。这些结果表明双氢青蒿素能够有效改善PCOS患者的高雄激素血症和多囊卵巢形态，促进月经的正常化。
总结来说，这项研究将青蒿素确定为一种潜在的抗PCOS药物，其通过抑制卵巢雄激素合成来缓解高雄激素血症。青蒿素通过促进CYP11A1蛋白降解来阻止雄激素的过量产生，并且直接靶向LONP1，增强了LONP1-CYP11A1相互作用，并促进了LONP1催化的CYP11A1降解。LONP1的过表达能够复制青蒿素的降雄激素作用。研究数据表明，青蒿素的应用是治疗多囊卵巢综合征的一种有前景的方法，并强调了LONP1-CYP11A1相互作用在控制高雄激素血症和多囊卵巢综合征发生方面的重要性。
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