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导读：传递mRNA疫苗是其开发中的一个主要难题。由于mRNA分子体积较大且具有亲水性质，它们难以穿透由疏水性脂质构成的细胞膜，导致mRNA进入细胞的效率不高。为了提高mRNA的细胞内传递效率，研究者们采用阳离子脂质或聚合物与mRNA结合，这不仅能够中和mRNA的负电荷，还能提供必要的疏水性以促进其穿透细胞膜。
由CSL和Arcturus Therapeutics共同开发的新冠自复制RNA疫苗ARCT154，采用脂质纳米颗粒（LNP）技术进行体内传递，并且已经获得了日本厚生劳动省对18岁及以上成年人进行初始接种和加强接种的批准。
除了基于脂质的传递方法，科学家们还探索了多种其他传递自复制RNA（saRNA）的策略，包括裸核酸、聚合物、病毒样颗粒（VRP）以及细菌载体。接下来，将详细介绍脂质以外的saRNA疫苗传递策略。
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裸核酸传递策略-DREP
裸核酸的使用简化了生产流程并降低了成本。尽管已有研究通过电穿孔等技术传递裸saRNA，但由于RNA的不稳定性，实现大规模有效疫苗接种存在挑战。DNA作为裸核酸传递的替代品，虽然稳定性更高，但存在基因整合导致恶性转化的风险。DNA启动的自扩增RNA复制子（DREP）系统提供了一种解决方案，它基于真核启动子控制的编码saRNA的质粒。一旦质粒进入细胞核，便能转录出saRNA并运输至细胞质。DREP系统通过诱导细胞凋亡来减少染色体整合的风险，同时保持DNA的稳定性。
研究人员利用DREP系统设计了针对新冠病毒S蛋白的候选疫苗，并在小鼠中通过同源和异源初免-加强免疫策略进行了评估。结果显示，DREP-S疫苗倾向于引发偏向Th1的体液反应，而重组蛋白疫苗主要诱导Th2反应。DREP疫苗因其高稳定性、低成本和易于生产储存的特点，适合大规模生产。在临床前研究中，DREP疫苗已被证明是安全且具有免疫原性的。
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细菌传递
黏膜免疫对于控制消化道和呼吸道病原体至关重要。通过口服疫苗可以触发强烈的黏膜免疫反应。沙门氏杆菌等细菌与肠道集合淋巴结内的免疫细胞相互作用，能够引发有效的黏膜免疫。沙门氏杆菌还能通过肠道中的M细胞到达肝脏和脾脏等器官，触发系统性免疫。
沙门氏杆菌通过侵染抗原递呈细胞并在宿主细胞质中裂解，释放出编码复制子和抗原的质粒。这些质粒进入宿主细胞核，转录出mRNA，并在细胞质中翻译出RNA依赖的RNA聚合酶复合物，进而扩增编码抗原的mRNA。这种机制触发了T细胞和B细胞的免疫反应。
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聚合物传递系统-pABOL
Robin J. Shattock教授的团队开发了一种名为pABOL的生物可还原阳离子聚合物，用于递送saRNA。研究表明，增加pABOL的分子量可以提高递送效率。pABOL-saRNA在肌内和皮内注射中均能增强蛋白表达和细胞摄取，且在流感疫苗中的应用提供了完全的免疫保护。
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病毒复制子颗粒传递系统-VRP
研究人员开发了一种针对Omicron突变株的甲病毒复制子颗粒疫苗VRP-S-2P。该疫苗通过腹膜内、肌内和鼻内途径进行免疫，能够诱导出针对BA.1的特异性抗体反应，并在肺部提供保护。
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总结
自复制RNA疫苗作为mRNA疫苗的创新平台，能够在低剂量下实现长期免疫保护。尽管自复制RNA的分子量较大，给递送系统带来了挑战，但脂质和非脂质递送系统的发展为saRNA疫苗的应用提供了广阔前景。脂质纳米颗粒的有效性已在新冠疫苗中得到验证，而其他递送系统也在不断探索中，以挖掘saRNA疫苗的潜力。
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