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【导读】
奥希替尼作为第三代表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI），已被批准用于面对EGFR T790M突变耐药的患者，是EGFR阳性患者的首选或备用治疗。然而，对奥希替尼的耐药性不可避免，并且其潜在机制尚未完全了解。
近日，天津医科大学陈军教授团队在《Cell Death & Disease》发表了一篇题为“L3MBTL1, a polycomb protein, promotes Osimertinib acquired resistance through epigenetic regulation of DNA damage response in lung adenocarcinoma”的研究论文。研究发现，肺腺癌细胞对奥希替尼的获得性耐药与异常的DNA损伤反应（DDR）相关。L3MBTL1通过调节染色质结构，促进DDR和奥希替尼耐药。降低L3MBTL1和处理奥希替尼可以显著抑制奥希替尼耐药细胞的DDR和增殖。而L3MBTL1在整个基因组中结合，发挥了在EGFR-TKI耐药中的关键作用。
本研究结果显示，抑制L3MBTL1是一种克服EGFR-TKI获得性耐药的新策略。
01背景知识
依据2022年最新《世界癌症统计报告》，肺癌是全球第二大恶性肿瘤，无论在发病率还是死亡率上都名列前茅。尽管在过去几十年中肺癌治疗取得了显著进展，但总体生存率仍仅为15%左右。由于具有较高的响应率和低毒性，EGFR-TKIs已成为携带EGFR突变的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的主要治疗手段。然而，大多数患者在使用第一代TKIs如吉非替尼或厄洛替尼治疗4-12个月后会出现耐药，导致肿瘤复发和转移。耐药的可能机制多样，其中包括次要EGFR突变（如T790M）、MET基因扩增或激活其他通路。第三代EGFR-TKI奥希替尼已被批准用于克服T790M突变的耐药性，并用于所有EGFR阳性的第一线和第二线治疗。尽管奥希替尼显示出显著效力，但耐药性依旧会发展，对所有现有EGFR抑制剂也会产生交叉耐药性。因此，迫切需要识别并理解克服奥希替尼耐药性的机制。
基因组的DNA在细胞稳态中至关重要，是主要的遗传信息载体。环境和内源性因素不断攻击基因组DNA，导致双链断裂（DSB）这种最严重的DNA损伤效应。在细胞进化过程中，形成了一套复杂的DNA损伤响应系统（DDR）以应对基因组不稳定。这套系统通过监控、修复DNA损伤，调节细胞周期，改变染色质结构来维持稳定。有研究指出，改变DDR或抑制损伤修复通路可能导致耐药性，但尚不清楚减少DNA损伤是否会导致奥希替尼耐药。
02. L3MBTL1对耐药肺癌细胞对奥希替尼敏感性的体外影响
为了评估敲低L3MBTL1对H1975/AR细胞药物敏感性的影响，研究人员使用CCK-8法测定细胞对奥希替尼的IC50值。敲低L3MBTL1后，IC50值显著下降，表明细胞对奥希替尼更敏感。此外，研究还发现，使用MBT抑制剂UNC669与奥希替尼联合使用，抑制效果明显优于单独使用奥希替尼。
L3MBTL1抑制增强了EGFR-TKIs在体外的抗肿瘤效果
研究进一步表明，敲低L3MBTL1能加强奥希替尼在H1975/AR和PC9/OR细胞中的抗肿瘤效果，显著减少了细胞的增殖能力。这些发现支持敲低L3MBTL1可提高Osimertinib在NSCLC细胞中的敏感性，而L3MBTL1过表达则赋予耐药性。
03. L3MBTL1对体内肿瘤生长和耐药性的影响
通过裸鼠皮下注射H1975/AR细胞建立的肿瘤模型研究显示，敲低L3MBTL1组的肿瘤生长速度显著低于对照组。当L3MBTL1敲低与奥希替尼联合治疗时，肿瘤生长受到更强抑制。在组织切片中，敲低L3MBTL1且联合使用奥希替尼组的Ki-67表达显著下降，而DNA损伤标志物γ-H2AX和53BP1的表达增加。
04．研究小结
综上所述，本研究阐明了DDR与奥希替尼耐药之间的关系，指出了L3MBTL1在NSCLC获得性耐药中的关键作用。抑制L3MBTL1可能成为克服EGFR-TKI耐药的新策略，且L3MBTL1的表达水平或能作为预测EGFR-TKI耐药的生物标志物。
【参考资料】
https://www-nature-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/s41419-024-06796-2#Sec11
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