点击本文中加粗蓝色字体即可一键直达新药情报库免费查阅文章里提到的药物、机构、靶点、适应症的最新研发进展。
近年来，凝血因子XII（FXII）和凝血因子XI成为血栓治疗领域的新兴抗血栓靶点。传统的抗血栓药物往往伴有较高的出血风险，而针对这两个靶点的早期临床前研究证明，它们的抑制剂不仅可有效降低动物模型中的血栓发生率，还能避免过度出血。
最近，中国医学科学院阜外医院的王淼团队发现，使用FXII抗体不仅能减少血栓，还能缓解患者的炎症反应。对于那些病情危急、需进入ICU的血栓患者，临床上常采用体外膜氧合（ECMO）这一“终极武器”，提供人工心肺支持以赢得宝贵时间。然而，在此过程中，由于血液成分与人工表面的接触以及ECMO回路中的剪切应力，常引发严重的炎症反应，导致多器官炎症和较高的死亡率（30-70%）。研究显示，大部分患者会出现全身性炎症，成为ECMO相关多器官衰竭的主要原因。
王淼团队的研究可能对危重病患者和炎症治疗产生深远的临床影响。相关成果已发表于Nature子刊《Nature Communications》。
FXII抗血栓及抗炎的机制深入解释如下：FXII是内源性凝血途径的关键启动因子。当血管受损时，FXII通过接触带负电荷的表面（如胶原蛋白、内皮下组织等）被激活为FXIIa。激活后的FXIIa再激活FXI，启动一系列凝血反应，最终形成纤维蛋白凝块以止血。但在某些情况下，FXII过度激活可能导致血栓性疾病。此外，FXII在炎症反应中也起到重要作用。
FXII的功能异常与一些罕见病相关。例如，富含脯氨酸的区域第309位苏氨酸的错义突变会使该位点失去糖基化，增加FXII的表面介导自动激活的敏感性，导致过度产生血浆前激肽释放酶（BK），从而引发FXII突变的遗传性血管性水肿（FXII-HAE）。C1-酯酶抑制剂缺乏型遗传性血管性水肿与此有一定关联，C1-酯酶抑制剂的缺乏导致缓激肽无法被抑制，引起过度产生和相关症状。CSL公司已开发出FXII抗体garadacimab用于治疗此类疾病，目前正处于III期临床试验。
中性粒细胞也表达FXII，其缺失通过抑制uPAR-Akt2信号通路促进伤口愈合，并通过调节树突状细胞在神经炎症期间加剧CD4+ T效应细胞反应。然而，更多的炎症反应机制尚未明确。
在本研究中，团队利用体外膜氧合小鼠模型对FXII的作用进行全面分析，采用一种来自羊驼的FXII单域抗体Nb-Fc，发现Nb-Fc治疗和FXII缺失均显著抑制了TNF-α（促炎因子）的释放，并减少了中性粒细胞对微血管内皮的粘附。FXII阻断后的抗炎机制表现出肝素未曾展现的优势。肝素尽管是多种凝血因子的抑制剂，却可能因FXII的激活引发炎症。
研究人员进一步对免疫复合物介导的血管炎模型进行研究，发现FXII抑制或基因缺失显著减轻了局部血管炎和ANCA相关的系统性血管炎。FXII基因缺陷通过细胞内Akt2-αMβ2整合素信号通路损害中性粒细胞迁移，证实FXII介导的炎症在病理过程中的重要性。
研究人员还在人类样本中验证了这一发现，推测Nb-Fc通过阻断FXII介导的中性粒细胞迁移，抑制血管炎症。FXIIa依赖的缓激肽形成也可能促使血管炎的发展。
综上所述，Nb-Fc在不影响止血的情况下，有望成为治疗ECMO相关炎症、血管炎及血栓栓塞性疾病的新策略。目前，该研究团队正在寻求技术转让，未来可能申请相关适应症。
免责声明：新药情报内容编辑团队专注于介绍全球生物医药健康研究的最新进展，本文旨在提供信息交流，不代表任何立场或治疗方案推荐。如需专业医疗建议，请咨询正规医疗机构。
