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近年来，蛋白质靶向降解技术，特别是通过蛋白质降解靶向嵌合体（PROTACs）实现的靶向降解，展现出了令人瞩目的治疗潜力。PROTAC是一种能够诱导目标蛋白降解的双功能分子，其核心由三部分组成：一个能识别特定蛋白质的配体、一个结合E3连接酶的配体，以及连接这两者的连接子（linker）。通过这些模块，PROTAC能形成靶蛋白与E3连接酶的三元复合物，从而引发目标蛋白的泛素化（ubiquitination），最终导致蛋白质被26S蛋白酶体降解。
这篇综述文章关注于E3连接酶配体化学的发展，尤其是小分子E3配体的设计与合成。文章详细介绍了这些配体的相关信息，为PROTAC研究人员提供了开发新型蛋白质降解剂的化学基础。
E3连接酶在泛素-蛋白酶体系统（UPS）中起着关键作用，它们在选择性降解靶向蛋白方面起到了决定性的作用。UPS系统是细胞中主要的蛋白质降解机制，其核心是通过E1激活酶、E2连接酶和E3连接酶的协调作用，将泛素分子连接到目标蛋白上，标记其进行蛋白酶体降解。E3连接酶负责识别特定的底物蛋白，并将泛素转移到蛋白质的赖氨酸残基上。因此，E3连接酶成为靶向蛋白降解领域中的重要研究方向。
在人类基因组中，已鉴定出超过600种E3连接酶，这些酶通过识别不同的底物来调控多种细胞过程。然而，目前大多数PROTAC研究集中在少数几种E3连接酶上，如cereblon（CRBN）、von Hippel–Lindau（VHL）和抑制性凋亡蛋白（IAP）等。这些连接酶具有较强的小分子结合能力，且配体合成相对成熟，因此成为PROTAC设计的热门目标。
尽管如此，许多未被开发的E3连接酶仍然拥有巨大的潜力。随着更多小分子E3配体的发现，研究者们正努力将PROTAC技术扩展到更多类型的E3连接酶，从而覆盖更广泛的靶蛋白。文章指出，探索新型E3连接酶配体将有助于扩展PROTAC技术的应用范围，并通过更丰富的配体库，开发出更加精准和特异的蛋白质降解剂。
PROTAC技术的概念首次于2001年由Sakamoto等人提出，他们通过一个与Skp1-cullin 1-F-box E3连接酶复合体结合的磷酸肽配体，成功实现了靶标蛋白甲硫氨酸氨肽酶-2（MetAP-2）的降解。尽管这一概念证明了靶向蛋白降解的可行性，但早期的PROTACs大多是肽类分子，代谢稳定性低，未能广泛应用。
到了2008年，首个基于小分子的PROTAC问世，利用nutlin-3a衍生物成功劫持了MDM2 E3连接酶。这一突破标志着PROTAC技术的重大进展，因为相较于肽类分子，小分子E3配体具有更好的药物代谢特性，且合成更加便捷。这激发了研究者们对小分子E3连接酶配体的广泛兴趣。
过去十多年中，随着越来越多的非肽类E3配体的发现，PROTAC技术逐渐成熟。尤其是针对VHL和CRBN的配体开发，使这两种E3连接酶成为当前研究的焦点。基于PROTAC的蛋白降解技术可以靶向“不可成药”的蛋白质，并通过选择不同的E3连接酶实现组织或细胞类型的特异性靶向。
CRBN（Cereblon）由于沙利度胺（thalidomide）的作用而广为人知。沙利度胺是一种曾广泛用于镇静的药物，但因致畸性被禁用。到了20世纪90年代，研究者发现沙利度胺及其类似物具有抗肿瘤和免疫调节的作用。研究表明，沙利度胺及其衍生物通过结合CRBN并招募其为E3连接酶发挥药理作用。这一发现揭示了IMiD类药物（Immunomodulatory imide Drugs）的潜在应用，包括来那度胺（lenalidomide）和泊马度胺（pomalidomide）。
在PROTAC设计中，IMiD类配体被广泛用于劫持CRBN连接酶以实现靶标蛋白的降解。研究者通过有机合成方法对这些配体进行结构修饰，以提高其稳定性和结合特异性。文章中介绍了几种关键的CRBN配体合成方法，如核亲取代反应（SNAr）、烷基化反应和Mitsunobu反应，这些反应极大地拓展了CRBN配体在PROTAC设计中的应用。
虽然CRBN和VHL是当前研究中最常见的E3连接酶，但其他E3连接酶的配体设计也极具意义。文章讨论了针对其他E3连接酶配体的合成策略，如金属催化反应、氨基酸衍生化等，并讨论了羧胺衍生物和羧基化合物在PROTACs设计中的应用。这些化学修饰提高了配体与靶蛋白的结合稳定性，赋予PROTAC技术更广泛的应用前景。
PROTAC技术的应用前景十分广阔，尤其在治疗难以靶向的蛋白质方面具有重大潜力。例如，许多肿瘤相关蛋白由于结构复杂等原因难以触及，PROTAC技术显然提供了一种新的解决方案。
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