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造血干细胞（Hematopoietic stem cells, HSCs）位于造血谱系分化的顶端，具备自我更新和多系分化的能力，以维持血液系统的平衡。虽然造血干细胞移植（Hematopoietic stem cell transplantation, HSCT）在治疗血液系统疾病中具有广泛应用，然而领域内仍面临无法大规模扩增功能性HSC的挑战。HSC激活过程中涉及细胞周期、能量代谢和蛋白质合成等多种因素，这些因素的失衡会损害HSC的长期造血能力。因此，血液系统特别是HSC的再生研究显得尤为迫切，这对于理解HSC发育及其再生的调控机制具有重要意义。
最新研究表明，代谢调控在HSC命运决定及调节中起着关键作用。小鼠HSC发育过程中，代谢相关基因和信号通路的动态变化暗示了代谢调控的重要性。然而，对于人类不同发育阶段的造血干祖细胞（Hematopoietic stem progenitor cells, HSPCs）的代谢特征、自我更新能力及异质性形成的了解仍然有限。这是因为精确鉴定人类HSC免疫表型的细胞数量极为稀少，许多常规分析方法难以描述其代谢特征，因此对人HSC发育过程中的代谢动态变化仍缺乏明确认知。
在2024年9月15日，解放军总医院第五医学中心的曾扬团队与孙玉英团队合作在《Stem Cell Research & Therapy》发表了一篇研究论文，题为“Proteomics reveals dynamic metabolic changes in human hematopoietic stem progenitor cells from fetal to adulthood”。该研究首次绘制了人类造血干祖细胞从胚胎期到成体期的代谢图谱，详细描述了代谢动态变化，并通过一系列功能实验验证了蛋白质组学的重要发现。
研究团队首先收集了9-10周健康流产胎儿的胎肝（Fetal liver, FL）、脐带血（Umbilical cord blood, UCB）和成年骨髓（Adult bone marrow, aBM）样本，使用流式细胞分选技术对Lin-CD34+ HSPCs进行极微量蛋白质组检测。结果显示，与UCB和aBM HSPCs相比，FL HSPCs在氧化磷酸化（OXPHOS）、三羧酸循环（TCA）、氨基酸、核苷酸、脂类、类固醇和维生素代谢等通路中富集度更高，并且具有更活跃的蛋白质生物合成过程。相反，UCB和aBM HSPCs则表达更多趋化因子、T细胞受体信号通路和抗原提呈等免疫相关通路，以及无氧糖酵解和磷酸戊糖途径。
接着，研究团队绘制了不同发育阶段HPSCs的能量代谢图谱，并通过海马体实验和流式细胞术验证了FL HSPCs比UCB和aBM HSPCs具有更高的耗氧量、线粒体数量、活性氧（ROS）水平、葡萄糖摄取和蛋白质合成速率。
进一步的研究发现，谷胱甘肽S转移酶在HSPC抗氧化应激反应中发挥重要作用，其蛋白表达在HSC发育过程中逐渐上调。利用GSH合成抑制剂和N-乙酰半胱氨酸干扰实验表明，BSO诱导的氧化应激造成CD34+CD38- HSPCs ROS积累，蛋白质合成下降，导致细胞凋亡和细胞周期阻滞，而CD34+CD38+ HPCs则能抵抗部分细胞凋亡。调节GSH代谢和ROS产生可能改变HSC的功能及命运，这为体外再生和HSCT应用提供了潜在方法。
此外，研究还揭示了在HSPC发育过程中，FL HSPCs具有更高的内皮和红系特征，而UCB和aBM HSPCs则获得更强的干细胞和造血特征。通过集落形成实验、干细胞扩增、细胞周期和凋亡检测等手段，进一步验证了不同发育阶段HSPCs的不同潜能及特征。
综上所述，该研究通过结合蛋白质组与功能实验，系统描绘了人类HSPCs自胎肝经脐带血至成体骨髓的发育过程中，造血干细胞功能与代谢、发育成熟、细胞周期和免疫特征之间的动态变化。研究发现的代谢靶点为调控HSC的功能及命运，促进HSC的临床应用提供了新思路。
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