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近日,聚山梨酯(PS,通称吐温)家族中的聚山梨酸酯80(吐温80)因其在生物药物制剂中的广泛应用而备受关注。吐温80作为一种非离子表面活性剂,在防止蛋白质储存和运输过程中变性、聚集、表面吸附及絮凝等方面,具有重要的稳定作用。此类表面活性剂本质上是一种混合物,其主要成分为聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯。
在市场上,注射用吐温80主要分为多药典级(MC)和中国药典级(CP)两个等级,二者对油酸含量的要求有所不同。CP级的供应商主要有日油和南京威尔,而MC级则由JT、Sigma和禾大等公司供应。
从降解途径来看,吐温80可通过水解和氧化两种方式降解。水解过程可能是化学诱导或酶促反应,而氧化则通常是化学诱导的。尽管作为稳定剂,吐温80在保护蛋白质方面发挥巨大作用,但其自身的不稳定性可能会对蛋白质制剂的质量产生负面影响,这也使得监管机构对其质量控制愈加严格。
在大量研究文献中,吐温80因其高生物相容性、低毒性以及有效的蛋白质稳定作用而受到青睐。即便在低浓度下,吐温80也能提供足够的稳定性。这主要源于其高亲水亲脂平衡(HLB)值和低临界胶束浓度(CMC)。由于蛋白质本身的不稳定性,生物制剂在受到外部条件影响时,易发生变性和聚集,吐温80通过界面竞争和直接相互作用两种主要机理有效防止这些问题。
吐温80稳定蛋白质的关键在于其高表面活性,能够在气液界面抑制蛋白质的吸附,从而减少氧化和聚集。此外,吐温80还通过与蛋白质直接相互作用,提高其胶体稳定性,防止蛋白质聚集和颗粒形成。
然而,吐温80作为一种混合物,其中预期结构的单油酸酯仅占20%,其他成分包括二酯、多酯和未成酯的脂肪酸链等。这种异质性,还加之水解和氧化带来的降解产物,使得吐温80的结构表征极具挑战性。目前已经开发出多种表征方法,尽管如此,由于测定亚种和降解产物对结果贡献的差异,不同方法所得含量显示明显差异。
在表征吐温80的过程中,常应用MS和CAD方法,尤其是色谱与MS联用,来分析其主要组成及降解物。这些方法对于水解产物的检测比较敏感,而FMA方法在氧化产物的测定上表现更佳。
面对的挑战主要包括吐温80的水解和氧化反应。尤其是水解产生的脂肪酸链在特定pH值下易于形成颗粒,影响产品质量。同时,酶促水解反应在生产中难以完全避免。此外,氧化反应生成的过氧化物等对蛋白质也具有潜在威胁。
泊洛沙姆188(P188)作为另一种表面活性剂,尽管没有水解风险,但其应用范围和长期稳定性仍有限。因此,降低吐温80对蛋白质的负面影响,需在低温储存、充氮保护、抗氧化剂和金属络合剂使用等方面采取相应措施。
总的来说,尽管吐温80在生物药物制剂中占有重要地位,但其稳定性问题仍然对蛋白质制剂的研发和生产构成挑战,科研人员和生产企业需要在表征和控制手段上不断探索和创新。
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