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衰老是许多慢性疾病的主要风险因素，比如心脏病、糖尿病和关节炎。试想你的身体是一台逐渐老化的机器，随着时间的推移，各个零件逐渐出现问题。在这台机器中，骨髓中的巨噬细胞（BMMs）扮演了关键角色，它们在老化过程中成了“捣蛋鬼”。
骨髓巨噬细胞负责清理体内的废物并维持机体秩序。随着年纪增长，这些“指挥官”变得不再灵敏，开始释放细胞外囊泡（EVs），这些囊泡内含有特殊分子例如微小RNA（miRNAs），传递给身体其他部位。然而，当这些老化的巨噬细胞释放的EVs传递的信号是“老化”时，会加速全身的老化进程。
近日，中南大学湘雅医院的李长俊研究团队在《Nature Aging》上发表了一篇题为《Aged bone marrow macrophages drive systemic aging and age-related dysfunction via extracellular vesicle-mediated induction of paracrine senescence》的论文，揭示了BMMs通过EVs载有的miRNA推动系统性衰老的机制，并提出了非诺贝特（fenofibrate）作为延缓衰老相关病症的潜在治疗手段，为未来通过靶向BMMs及其EVs来对抗衰老及相关疾病提供了新的思路。
研究通过将年老（24个月）和年轻（3个月）小鼠的骨髓分别移植到年轻小鼠体内，评估年老骨髓对全身衰老的影响。结果显示，接受年老骨髓移植的小鼠（ABMT组）在肝脏、骨骼肌和白色脂肪组织中的衰老相关基因表达和SASP因子显著上调。此外，这些小鼠还表现出胰岛素信号通路失活、高血糖水平、骨小梁减少以及大脑中神经元尼氏体和谷氨酸受体1（GluR-1）表达降低，表明老年骨髓可以通过传播衰老信号诱导全身性老化。
为了验证清除老化细胞是否能阻止衰老传播，研究团队使用达沙替尼和槲皮素（D+Q）处理老年小鼠，并将处理后的骨髓移植到年轻小鼠体内。结果表明，去除老化细胞后，年轻小鼠体内的衰老标志物和SASP因子的表达显著降低，组织中的衰老细胞数量减少。此外，D+Q 预处理还改善了年轻小鼠的系统性胰岛素敏感性，减少了肝脏脂肪变性，恢复了骨骼质量。
通过单细胞RNA测序（scRNA-seq）分析，研究人员发现，老化的骨髓巨噬细胞中，衰老相关基因比其他细胞类型表达显著更高，这表明骨髓巨噬细胞在老化过程中起到了关键作用，并通过释放EVs传播衰老信号影响全身健康。
进一步实验表明，将老化的BMMs移植到年轻小鼠体内会导致多种组织的衰老标志物升高，这些小鼠还表现出高血糖、肝脏脂肪变性和胰岛素敏感性降低。相反，将年轻的BMM-EVs移植到老年小鼠体内可以部分缓解衰老表型，改善胰岛素敏感性和骨质密度，显示年轻BMM-EVs具有延缓衰老的能力。
通过测序分析，研究人员发现，BMM-EVs 中的 miRNAs 在调节衰老和代谢紊乱中起关键作用。老化的BMM-EVs中富含miR-378a-3p，而年轻BMM-EVs中则富含miR-191-5p。实验表明，过表达 miR-378a 的巨噬细胞分泌的 EVs 会导致小鼠血糖升高、肝脏脂肪变性和胰岛素敏感性降低，显示 miR-378a 在老年 BMM-EVs 中促进了衰老效应。
通过生物信息学分析，研究人员发现 miR-378a 和 miR-191 可能靶向过氧化物酶体增殖物激活受体α（PPARα），其在脂质代谢、炎症和与衰老相关的疾病中发挥重要作用。代谢组学分析表明，PPAR信号通路在衰老过程中被抑制，过表达 miR-378a 会抑制 PPARα 表达，而抑制 miR-378a 可以恢复其水平，miR-191 过表达则上调 PPARα。
基于上述结果，研究团队进一步验证了非诺贝特（Fenofibrate）对衰老的影响。非诺贝特是一种 PPARα 激动剂，可以激活 PPARα。结果显示，经过非诺贝特处理的老年小鼠在多器官中的衰老标志物和炎症因子减少，胰岛素敏感性提高，骨质流失和认知功能退化也得到了缓解。
总体而言，这项研究发现，老化的骨髓巨噬细胞通过细胞外囊泡（EVs）传播衰老信号，导致多种组织功能障碍。PPARα激动剂非诺贝特不仅能改善脂质代谢，还能延缓衰老和相关疾病的发生，显示出降低年龄相关慢性病风险并提高预期寿命的潜力。这一发现为抗击衰老及其相关疾病的治疗提供了新的研究方向。
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