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小核酸药物作为特定疾病基因表达的沉默工具，正在成为继小分子化学药物和抗体药物之后的第三大类药物。其通过小干扰RNA（siRNA）、microRNA（miRNA）及反义寡核苷酸（ASO）等分子的特异性作用，旨在治疗多种疾病。小核酸药物研发周期短、成功率高、特异性强，可有效覆盖多样化的靶点，并展现出持久的疗效。预计到2025年，这一领域的全球市场规模将达到112亿美元。国际上，Ionis、Alnylam和Sarepta等公司领跑，而诺华、礼来等制药巨头也积极投入。其中，礼来与HAYA公司合作，针对肥胖及其代谢性疾病进行药物研发，这表明小核酸药物正从过去针对罕见病的应用，向慢性病领域拓展，对其安全性要求也与日俱增。
01 主要药物的毒副作用研究
英克司兰（inclisiran）
最初由Alnylam公司开发的英克司兰，是首个获批准用于心血管领域的siRNA药物。自2020年在欧盟获批后，于2021年12月也在美国上市，并在2023年8月获中国国家药品监督管理局批准。英克司兰的用药方式为每年皮下注射两次，极大提高了患者依从性。2023年，其销售额达到3.55亿美元。通过与罗氏公司的合作，英克司兰在全球的开发和商业化得到了进一步推进。
在IV期试验ORION-10和ORION-11中，英克司兰的患者组与安慰剂组的不良事件发生率相近，主要差异在于注射部位不良反应的发生率稍高，但这些反应通常较轻，无严重后果。长达4年的ORION-3随访显示，只有极少数患者报告严重不良事件，主要与注射部位相关。此外，英克司兰在糖尿病及非糖尿病患者中的耐受性同样良好。综合来看，英克司兰在降低低密度脂蛋白胆固醇方面表现出良好的安全性和有效性，未来研究将进一步验证其长期安全性。
Zilebesiran（ALN-AGT01）
另一款siRNA药物Zilebesiran瞄准心脑血管疾病，作用于减少肝脏中血管紧张素原的合成。试验研究表明，Zilebesiran治疗组中发生的药物相关不良反应以轻度为主，主要为注射部位反应和短暂性高钾血症。其试验结果支持将Zilebesiran与标准降压药物结合使用，以增强治疗效用。
降低脂蛋白(a)的小核酸药物
Pelacarsen是诺华和Ionis联合开发的ASO药物，专注于降低脂蛋白(a)，且临床试验中未发生严重不良事件。Olpasiran和Lepodisiran等其他针对Lp(a)的siRNA药物也在临床中展现出良好的耐受性，绝大多数不良反应为轻度和一过性。此外，Zerlasiran和Plozasiran等药物则进一步创新了siRNA药物在慢性病治疗中的应用。
02 尚待验证的可能的毒副作用来源
脱靶效应引起毒副作用
虽然siRNA技术有着精准的靶向能力，但其脱靶效应仍可能导致非特异性基因沉默，从而引发不良反应。降低脱靶风险是提高小核酸药物安全性的重要课题，目前化学修饰是应对脱靶效应的主要方法。
长期抑制效应可能带来的安全隐患
尽管siRNA药物的长效机制是其优势之一，但是可能存在的长期抑制效应带来了安全隐患，特别是对生理节律的干扰。因此，开发对应的解毒剂是平衡药效和安全性的关键。
03 总结
现有小核酸药物的临床试验显示其整体安全性良好，但长时间使用的毒副作用尚需进一步评估。尽管脱靶效应和长期抑制效应仍是挑战，但小核酸药物无疑将继续推动疾病治疗的创新进展。
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