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mRNA技术在现代医学中展示出广阔前景，其在癌症免疫治疗和基因编辑等领域的应用潜力尤为显著。9月23日，发表在《自然生物技术》的一项研究中，麻省理工学院和Broad研究所的科学家团队探索出一种能够“改良”mRNA的新方法。与天然mRNA相比，这种方法制造的mRNA可以生成更多或更持久的蛋白质。这一创新为研制出剂量更低且副作用更少的mRNA疗法提供了可能性。
此前研究中，通过给mRNA加上多种化学“尾巴”来提高其效能。Broad研究所的王小教授及其团队，系统性地测试了大范围的mRNA化学修饰，并分析了这些修饰对蛋白质生产的影响。在获得实验数据基础上，他们设计出一个名为LEGO的框架，使研究人员能通过化学修饰改造mRNA的结构，进一步影响其与细胞蛋白合成机制的交互，以达到理想的治疗结果。
传统的mRNA疫苗，如针对COVID-19的疫苗，只需产生适量蛋白质便可激活免疫系统，对抗病毒。然而，在血友病或糖尿病等疾病中，患者需要长期或者迅速补充体内缺乏的蛋白质、激素或酶。天然状态下，mRNA在体内的作用时间较为短暂，仅够短期间内被翻译为蛋白质。理想的mRNA疗法应能持续提供蛋白质，从而降低患者的治疗频率，或快速提供大量蛋白，这正是LEGO技术的用武之地。
借助LEGO，研究人员可以通过调节mRNA的5'和3'末端（即“帽”和“尾”）来提升其翻译效率。对“帽”的修饰会影响mRNA转化为蛋白质的效率，而“尾”的修饰则能提高mRNA的稳定性和耐降解性。
研究表明，通过组合不同的“帽”和“尾”修饰，科学家们可以精准调节mRNA的寿命和翻译效率。譬如，特定修饰可以将翻译效率提高8倍，添加特定分支“帽”有助于促进翻译能力，而在poly(A)尾部的修饰能够增强其稳定性。
利用LEGO技术，研究小组开发了一种mRNA激素替代疗法，该疗法编码的促红细胞生成素激素可用于刺激红细胞生成，从而治疗贫血。在小鼠实验中，带有双支“帽”的修饰mRNA使蛋白质产量较传统mRNA提升8倍。此外，该团队还优化了COVID-19疫苗，使其在小鼠中产生成倍的抗体。
研究还拓展至环状mRNA的修饰，通过添加特定分支帽，他们创造出名为“QRNA”的版本，当用于编码荧光蛋白时，其表现优于常规mRNA。实验结果表明，微小的化学修饰能够显著提高mRNA的稳定性和翻译潜力。论文的共同作者刘当亮表示，几乎在所有尝试的应用中，修饰后的mRNA均能达到更高的治疗效果。
综上所述，该研究为定制符合不同需求的mRNA提供了新的方案，研究团队期待这能为未来发展更精细的mRNA药物奠定基础。
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