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全球糖尿病患者数量已飙升至5.37亿，与健康个体相比，糖尿病患者胰岛β细胞的数量明显减少，这成为患者难以有效控制血糖的主要原因之一。尽管现有治疗手段多种多样，但仍无法从根本上解决β细胞缺失的问题。
研究表明，通过抑制双特异性酪氨酸磷酸化调节激酶1A（DYRK1A）或与胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP1RA）联合使用，可以在体外有效促进人胰岛β细胞的复制。不过，这种治疗方法在体内的有效性、安全性及对β细胞存活和胰岛血管化的影响仍需深入研究。
近期，美国希望之城贝克曼研究所的Adolfo Garcia-Ocaña研究团队在《科学转化医学》期刊上发表了一篇名为《Harmine与Exendin-4联合疗法安全增加体内人β细胞数量——小鼠异种移植系统研究》的论文。研究中，采用DYRK1A抑制剂与GLP1RA复合疗法，成功在小鼠模型中安全地扩大了人胰岛β细胞群体，承载着糖尿病患者新的希望。
在实验中，研究人员运用了iDISCO+成像技术，准确测量了免疫缺陷小鼠体内所移植人胰岛β细胞和α细胞的数量。经过四周的治疗，与对照组和单一治疗方法相比，DYRK1A抑制剂（Harmine）与GLP1RA（Exendin-4）的组合（被称为H+E疗法）显著提高了β细胞的体积及增殖速度。
在三个月的疗程后，H+E治疗组的β细胞体积达0.75立方毫米，是其他治疗组的4至7倍，且β细胞增殖率提高了2到3倍，几乎未见到β细胞死亡的现象。同时，另一种选择性DYRK1A抑制剂2.2c与Exendin-4联合使用也取得了类似于H+E疗法的效果，β细胞体积增加了4到5倍。即使在停药一个月后，H+E组的β细胞体积增长仍然稳定，增殖水平回到了初始状态。
H+E疗法不仅在数量上增加了β细胞，还改善了它们的功能，增强了葡萄糖耐受性，提升了胰岛素分泌能力，且没有引起低血糖问题。长远来看，β细胞功能得以正常维持，显示出良好的持久性。对α细胞而言，H+E疗法对其体积和增殖没有显著影响。
安全性评估结果表明，接受H+E治疗的小鼠行为正常，组织检查未显示明显的病理变化或异常增殖。在链脲佐菌素诱导的糖尿病模型中，H+E疗法显著增加了β细胞体积，血浆人胰岛素水平提高，葡萄糖耐受性增强，血糖水平持续改善，而α细胞体积不受影响。
值得关注的是，若在治疗前一周开始实施H+E疗法，能有效提高早期β细胞的存活率，整个治疗期间β细胞体积比对照组高出50%，增殖率增加，死亡率下降，显示出H+E疗法在早期保护中的作用。
RNA测序分析发现，H+E疗法提高了VGF基因的mRNA表达，促进了VGF及其衍生肽TLQP-21的分泌，并减轻了缺氧引发的内质网压力导致的β细胞死亡。在经H+E疗法处理的胰岛移植组织中，内皮细胞相关基因PECAM1、ESM1和VWF表达上调，表明血管化程度增加。PECAM1/CD31免疫染色进一步确认H+E组胰岛移植物存在更丰富的血管网络。
综合以上研究结果，DYRK1A抑制剂与GLP1RA的联合疗法能够显著增加体内人胰岛β细胞的数量，主要通过提升β细胞的增殖、功能和存活来实现，并由VGF介导。这项研究为糖尿病的治疗带来了潜在的突破和临床应用的广泛前景。
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