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引言
组胺是一种重要的生物胺，作为一种神经递质，它在中枢神经系统中发挥作用，并在免疫系统、肠道和皮肤中担任关键的信号分子角色。在人体内，各类细胞如肥大细胞、神经元甚至肠嗜铬样细胞都能分泌组胺，参与调节广泛的生理过程，包括触发过敏反应、促进胃酸分泌、维持觉醒状态以及调控炎症反应。组胺的多种功能主要通过与G蛋白偶联的组胺受体家族实现，该家族包括H1R、H2R、H3R和H4R四种不同的受体。
长期以来，医学界普遍认为，组胺通过H1受体引发的炎症反应是导致过敏现象的主要原因，因此，H1受体拮抗剂（通常称为抗组胺药）已被广泛应用于治疗过敏。例如，苯海拉明、异丙嗪和氯苯那敏等H1受体拮抗剂已成为日常对抗过敏的常见药物。而H2受体拮抗剂，如西咪替丁、尼扎替丁和雷尼替丁等，广泛用于抑制过多的胃酸分泌，这对于十二指肠溃疡、胃溃疡甚至胃食管反流症状的患者提供了显著帮助。此外，H3R拮抗剂匹特里赞特（Waxx®）已被批准用于治疗嗜睡病和阻塞性睡眠呼吸暂停（Ozawade®）。
然而，对于组胺受体激动剂的研究与开发却相对滞后。虽然理论上H1R激动剂能够通过调节神经系统的功能对认知和觉醒产生积极影响，但其在外周引发的促炎作用限制了其开发为治疗药物的可能性。在H2R激动剂方面，研究表明其可能应用于急性髓性白血病的治疗中；H3R激动剂由于不在外周产生副作用，因此在强迫症等神经系统疾病处理上具有潜在应用价值。至于H4R激动剂的应用潜力，仍需要进行更深入的研究。
2024年9月27日，中国科学技术大学龚为民课题组携手山东大学孙金鹏课题组在《Nature Communications》在线发表了一篇题为“Structural basis of ligand recognition and activation of the histamine receptor family”的研究论文。该研究首次系统阐述了在内源性组胺或其他合成配体存在下，四种不同组胺受体亚型结合四类不同下游G蛋白而形成的九种低温电子显微镜（cryo-EM）结构。这为全面了解组胺受体配体识别及G蛋白偶联机制提供了宝贵的结构框架，有望推动针对这些受体的配体设计。
研究详细发现在组胺结合的H1R-Gq、H2R-Gs/q、H3R-Gi和H4R-Gi复合物中，酸性残基D3.32在组胺识别中至关重要，这是许多G蛋白偶联受体（GPCRs）在辨识生物胺分子时所共有的特性。此外，组胺受体中两个疏水残基Y/V3.33和Y6.51与组胺的相互作用成为其关键识别特征。然而，组胺在H3R和H4R配体口袋中的结合方式与H1R和H2R的不同，源于咪唑环约180°的旋转。这一构象差异由H1R与H2R独特的F6.52X2F6.55在TM6以及H3R与H4R中TM7特有的F7.39X3W7.43的保守特性决定，同时在这些受体中的口袋残基差异也为特异性配体设计提供了可能。此外，immethridine与H3R特定相互作用的分析揭示了其选择性的分子基础。
研究进一步指出，H2R的ICL3在Gs和Gq结合选择上起关键作用，而组胺受体的成员如何选择性结合Gs或Gi/Go则通过H2R的TM5与Gs蛋白的紧密结合，以及H3R与H4R中R34.54-F/V6.25-R6.29基序与Gi/Go相互作用而决定。这次研究不仅加深了我们对组胺受体中配体识别及激活机制的理解，也可能为设计针对特定组胺受体亚型的配体提供重要指导。
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