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近年来，肿瘤微环境成为癌症研究的一大焦点，被视为潜在的治疗策略。肿瘤微环境是由肿瘤细胞与其间互动的多种正常细胞构成的复杂生态系统，包括免疫细胞、血管细胞和基质细胞等。这一环境的复杂性影响着肿瘤的生长、扩散和转移。现有的体外细胞培养模型往往难以真实模拟体内复杂的微环境限制了对其互动机制的理解。然而，在基因研究中，以CRISPR/Cas9为基础的基因筛查技术显示了识别肿瘤生物学关键基因的潜力，特别是这些年来的体内CRISPR筛查，为肿瘤免疫治疗的研究方向提供了目标。
加拿大多伦多大学的研究团队最近在《自然·遗传学》上发表了一项重要研究，展示了通过体内外CRISPR筛查对MEN1基因进行的深入分析。研究者发现，MEN1基因仅在体内肿瘤微环境中展现出了调控功能，对肿瘤的生长产生了双重影响。他们揭示，MEN1通过影响不同免疫环境中的免疫细胞浸润来促进或抑制癌症的发生，突显了体内基因筛查在发现临床治疗目标中的潜在价值。
研究开始于创建一个包括12472个sgRNA的单导向RNA（sgRNA）库，以靶向317种表观遗传调控因子和657种药物靶标。研究小组将这些sgRNA导入稳定表达Cas9的A549肺腺癌细胞中，并将细胞分成两部分：一部分在体外进行培养，另一部分则移植到免疫缺陷型小鼠体内。比较两种环境下的CRISPR筛查结果，MEN1基因在体内表现出显著的富集性，显示出其作为肿瘤生长的关键因子，而这种现象在体外并不明显。
在具体的生物机制中，研究者们发现MEN1通过调节MLL家族蛋白在染色质上的分布而影响表观遗传变化。这一机制激活了双链RNA引导的免疫反应，调节了一系列与免疫相关的信号因子。同时，研究验证了MEN1在不同免疫状态下对免疫细胞浸润的差异影响。在免疫健全小鼠中，MEN1缺失促进CD8+T细胞浸润，从而抑制肿瘤生长；而在免疫缺陷小鼠中，导致更多中性粒细胞的浸润，进而助长肿瘤的扩展。
进一步的药理学研究表明，干预MEN1与MLL1相互作用的药物如Ziftomenib，可以有效抑制一些癌症，如乳腺癌的小鼠模型，其效果类似于MEN1缺失条件，并在联合PD-1抑制剂使用时增强了疗效，这提示了MEN1在结合免疫疗法时的潜在临床应用价值。
这项研究提供了关于MEN1在肿瘤发展中依赖免疫环境的复杂角色的新见解，同时也为基于肿瘤微环境的个性化治疗提供了新的方向。总结起来，MEN1及其关联的机械通路可能在未来的癌症治疗中，特别是与免疫疗法结合时发挥重要作用，展现出广泛的应用前景。
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