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近日，《科学》杂志发布了一项重要研究，引发了医学界的广泛关注。本次研究由美国圣裘德儿童研究医院的科学家们主导，发现了可以减缓T细胞耗竭进程的关键基因靶点，将为优化当前流行的PD-1/L1免疫治疗提供崭新思路。
在传统的免疫治疗中，激活处于耗竭状态的CD8+ T细胞，从而重新将其转化为具有活力的效应T细胞，是其中的核心。然而，这种方法始终有种“亡羊补牢”的感觉。于是，研究人员开始探寻减少T细胞耗竭的新途径，以提高免疫治疗的持久性和效率。
通过对骨髓增生异常综合征（MDS）患者的深入研究，科学家们揭示了与T细胞状态转换相关的表观遗传靶点。DNMT3A、TET2和ASXL1基因的突变，这些基因可使部分T细胞在长期内保持干细胞样态，进而延缓其向终末耗竭状态（TEX）的分化。这些特征扩大了T细胞对免疫治疗的响应窗口，部分携带这些突变的T细胞，在实验室条件下甚至能在抗原刺激下存活超过一年。
特别值得注意的是，ASXL1突变首次被证明与T细胞的持久力有关联。研究表明，ASXL1突变可以通过调节T细胞的表观遗传状态，促进其自我更新，从而在现有免疫治疗中起到协同增效的作用。
在此次研究中，科研人员利用CRISPR基因编辑技术，敲除了特异性CD8+ T细胞的DNMT3A、TET2和ASXL1基因。结果显示，在长期抗原刺激下，这些基因敲除的小鼠CD8+ T细胞既能维持数量稳定，也能保持更长久的生命力。同时，这种遗传改造促进了与干细胞特征相关的标志物表达，而抑制了耗竭标志物的表达。
随后，研究团队深入探讨了ASXL1具体的调控机制。他们发现，ASXL1的敲除能够改善T细胞的染色质可及性，并削弱多梳抑制性去泛素化酶复合物的稳定性，最终通过影响组蛋白的修饰，调控T细胞关键基因的表达。
这些发现为未来的免疫治疗提供了新的思路，一种通过整合ASXL1等表观遗传靶点的创新治疗策略或许能够为癌症患者带来更好的疗效和生存希望。研究人员期待在不久的将来，这些突破性进展能在临床上得到应用。
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