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近日，温州医科大学李校堃院士团队的黄志锋和宋林涛课题组在《Cell Metabolism》期刊上发表了一项具有里程碑意义的研究。他们揭示了肝脏中的成纤维细胞生长因子4（FGF4）作为法尼醇X受体（FXR）的直接靶基因，通过旁分泌信号抑制胆汁酸的合成关键酶CYP7A1和CYP8B1的表达。这一发现为胆汁酸稳态调控提供了新的理解，并为胆汁淤积及其相关疾病的治疗找到了潜在的分子靶点。
胆汁酸在脂溶性营养物质的吸收和机体代谢平衡中发挥关键作用。然而，胆汁酸稳态的失衡可导致一系列严重健康问题，包括胆汁淤积、肝损伤，甚至肝癌的风险。FXR作为胆汁酸稳态的核心调节者，通过介导肠道FGF15/19通路在餐后条件下发挥关键作用。然而，在非餐后或肝内胆汁淤积的特定情况下，肝脏内控制胆汁酸合成的新型信号机制尚未明晰。
为了探索这种机制，研究团队创建了缺乏内分泌FGF15功能的基因敲除小鼠模型。他们发现，即使在缺乏Fgf15的情况下，FXR的激活仍能抑制Cyp8b1，但不能完全抑制Cyp7a1。这一结果提示肝脏中可能存在另一种由FXR调控的FGF家族成员，通过自分泌或旁分泌途径直接激活肝脏FGFR4受体，参与胆汁酸合成的负反馈调节。
经过一系列的筛选和机制分析，研究人员发现FGF4是FXR的另一重要靶基因。FGF4通过激活FGFR4-LRH-1信号节点，显著抑制Cyp7a1和Cyp8b1，尤其对后者具有更强的抑制效果，最终改善胆汁淤积症。此外，该研究还证实了在胆汁淤积患者中，FXR和FGF4的表达水平显著降低，与健康个体相比，相关信号通路明显受损。
综合来看，此项研究不仅阐明了肝脏FXR-FGF4-FGFR4-LRH-1通路在胆汁酸合成中的作用机制，也揭示了精确时空调控胆汁酸稳态的重要性。这不仅扩展了对于肝脏内胆汁酸调控机制的科学认识，还为未来开发胆汁淤积及相关疾病的治疗策略奠定了基础。研究结果展示了一个以肝脏为中心的胆汁酸合成抑制因子的全新机制，为相关疾病的干预提供了可靠的靶点。
相关研究的发现，再次彰显了温州医科大学在胆汁酸代谢领域的科研实力，为全球相关领域的研究者提供了值得借鉴的重要线索。研究未来可能通过进一步的临床验证，推动治疗策略的革新和应用。
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