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引言
生物体为了在不断变化的环境中生存，需进行复杂的“计算”以应对各种挑战。生命系统的信息处理能力是其核心所在。我们不妨设想，体内的数以千计的基因如同智能开关，随时根据需要调节其状态和表达量，这一切仰仗于精确的生物计算。然而，目前在哺乳动物体内构建的生物计算机主要依靠外源基因进行操作，对体内本身的内源基因的逻辑操作能力较为局限，尤其是在处理复杂高阶运算时略显不足。此外，现有系统在动物体内的运作效率尚未得到充分验证。
2024年10月8日，华东师范大学的叶海峰和管宁子团队在其关于白藜芦醇调控基因表达的研究基础上，取得了重大突破，成功开发了一种名为REPACRISPR的新型生物计算机。该系统分为REPACRISPRi和REPACRISPRa两个版本，分别用于抑制和激活内源基因的转录。这项研究成果已在线发表在《Cell Systems》杂志上，论文题为“A digital CRISPR/dCas9-based gene remodeling biocomputer programmed by dietary compounds in mammals”。这一创新研究将CRISPR基因编辑技术与逻辑运算相结合，成功实现了对内源基因的精确调控。令人瞩目的是，研究团队创新地使用了红酒成分白藜芦醇和绿茶代谢物原儿茶酸作为输入信号，突破了传统以抗生素为信号输入的限制。这一突破为生物计算领域开辟了新路径，奠定了未来开发更精准、安全、无创基因调控手段的基础。
REPACRISPR设计原理图及其应用
在构建REPACRISPR的过程中，研究团队犹如在进行一场“搭积木建楼”的创造游戏。首先，他们收集了能对白藜芦醇和原儿茶酸产生反应的生物元件，并将其组装成基本逻辑运算门，如与门、或门和非门，奠定了“第一层楼”的基础。在此之上，他们进一步构建了异或门和半加器等更复杂的高阶逻辑门，形成了“第二层楼”。最后，顶层建设通过安装能调控内源基因的功能性转录因子，实现开关基因的精准调控，从而控制基因的状态和表达量。这整个过程不仅反映了科学家的创造力，也开启了基因调控领域的新大门。
REPACRISPR不仅能执行与门、或门和非门等基本逻辑运算，还能处理异或门和半加器等复杂运算，类似于计算机解数学问题。更令人兴奋的是，研究人士发现输入信号的浓度可以调节基因的转录表达水平。他们建立了相应的数学模型，以预测输入信号浓度与基因表达量之间的关系，这使得科学家们可以更精确地调控细胞内的基因表达，并根据设定的信号浓度实现预期的基因表达水平。
在饮食诱导肥胖小鼠模型中，研究团队成功展示了小鼠肝脏细胞中胸腺基质淋巴细胞生成素（Tslp）基因的“与”门逻辑运算调控，有效降低了肥胖小鼠的体重。这一发现为我们设想未来有可能通过调节日常饮食中的白藜芦醇和原儿茶酸，实现安全、无痛、健康的体重管理。
这一创新的CRISPR计算器不仅丰富了合成生物学工具箱，还开辟了未来对内源基因进行精准调控的新可能性。
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