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9月25日，清华大学的李景虹院士团队在《Journal of the American Chemical Society》上公布了他们的重要研究进展：一种名为ClickRNA-PROTAC的新型蛋白降解系统。该系统利用mRNA转染技术，表达E3泛素连接酶SIAH1与SNAPTag的融合蛋白，同时借助生物正交点击化学，实现对目标蛋白（POI）的高效降解。这一方法通过更换不同的分子结构，可以靶向降解多种蛋白质，如BRD4、KRAS、NF-κB等，有效克服了由于不同肿瘤E3酶表达差异带来的限制，显著拓展了PROTAC技术的应用领域。
传统的PROTAC药物在临床上的应用，主要依赖于E3泛素连接酶VHL和CRBN的招募来介导蛋白降解。然而，由于在不同类型肿瘤中这些酶的表达水平不一，限制了其治疗效果及适用范围。此外，PROTAC药物可能在正常细胞中同样引发靶蛋白的降解，导致潜在的副作用。因此，开发能够区别正常细胞和肿瘤细胞的、独立于内源性E3酶的PROTAC药物显得尤为急切和重要。
为此，李景虹团队将共价自标记标签（SLPs）技术与PROTAC相结合，通过特定的小分子配体，实现对目标蛋白的高效选择性标记。这一技术可以在不影响正常细胞的情况下，调节肿瘤细胞内蛋白质的相互作用，与PROTAC药物的使用原理相辅相成。此外，结合mRNA疗法，进一步提升了这种系统的疗效与专属性。
特别是自mRNA新冠疫苗的推出，mRNA技术在治疗和疫苗开发领域发展迅速，并展示出在遗传性疾病和心血管疾病方面的潜力。利用这种技术，研究团队实现了细胞特异性地调节蛋白质的表达路径。例如，通过腺苷脱氨酶介导的碱基编辑（如ADAR系统），实现细胞特异性mRNA表达调控，进一步提升靶向性和治疗效率。
新型ClickRNA-PROTAC系统在实验中通过mRNA递送形式，成功降解了肿瘤相关的KRAS和p65蛋白，并呈现出剂量依赖性。在动物研究中，该系统展现了优异的安全性和高效的抗肿瘤效果，与传统的PROTAC技术相比，具有更高的选择性和安全性。研究表明，ClickRNA-PROTAC不仅能够有效识别并降解肿瘤细胞中的靶蛋白，更不会对主要器官造成明显损害。
ClickRNA-PROTAC的开发为PROTAC药物的研究及肿瘤临床治疗开启了新的篇章。它凭借无与伦比的选择性、编程性及不依赖内源E3酶的特性，展示出巨大的应用潜力，彰显了精确降解肿瘤特定蛋白质的新策略。总体而言，这一技术为肿瘤治疗提供了全新视角和可能性，在未来的发展中有望成为一种新型临床治疗方案。
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