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博德研究所与哈佛大学的研究小组在基因组研究上取得突破
在基因组学领域，人类基因组中的三十亿碱基对构成了极大的复杂性，在这一庞大系统中对每个碱基的功能进行解析，其挑战可谓空前。通过高效诱导基因组序列突变，科学家能够更好地探究特定基因组区域的进化过程，以及基因序列如何影响其表型表现。而在研究单一基因组位点时，利用靶向诱变技术模拟自然进化过程的研究一直未有理想的平台。
2024年10月11日，来自博德研究所与哈佛大学丹娜法博癌症研究中心的科学家联合发表了一项新的研究。他们的论文在线发表于《科学》杂志中，文章介绍了一种新颖的解旋酶编辑技术（Helicase-assisted continuous editing, HACE），由Fei Chen和Bradley E. Bernstein领导的团队进行。这一技术通过结合解旋酶和脱氨酶，创立了解旋编辑器，并利用CRISPR/Cas9系统将其靶向至特定基因组区域，实现了人类细胞中位置饱和的连续诱导突变。这一突破为哺乳动物细胞中的原位定向进化研究提供了崭新视角。
在他们的研究中，选择PcrA M6解旋酶作为研究的切入点，与胞苷脱氨酶AID结合，形成HE系统。研究人员将CRISPR系统与解旋酶编辑系统导入人类细胞，对其进行基因突变调控，发现作业方式能够有效在基因组中引发显著的突变，这些突变位于1kb范围内，且以G->A变异为主。
进而，研究者开发了一种模块化HACE体系，将不同类型的解旋酶、脱氨酶以及Cas9组合，以形成多样的编辑条件。这为基因突变的研究提供了可塑性，并适用于多种基因编辑应用场景。
在进一步的研究中，HACE系统被应用于癌细胞耐药性分析，科学家针对MEK1基因进行突变筛选，通过长达20天的药物耐受性实验，识别出多个关键突变位点，这些位点通过增强细胞对环境适应性来支持癌细胞在药物压力下存活。
此外，研究人员还将HACE技术用于识别影响体内RNA剪切功能的突变。在对RNA剪切报告系统的实验中，关键的SF3B1突变位点被识别，通过进一步实验验证了这些位点的重要性及其与RNA结合的关系。
最后，通过对CD69增强子进行诱变实验，研究揭示了多个关键转录因子结合区域的功能，为理解基因表达调控机制提供了新的线索。这表明，HACE技术不仅提高了基因组编辑的精确度，也避免了传统基因编辑方法中因人工连锁效应带来的不利影响。
综上所述，HACE技术被视为一种高效且通用的基因编辑工具，具备连续、低频而有方向的突变特点，可在哺乳动物细胞中实现精准的定向进化研究。
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