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引言
ADP-聚合作用（PARylation）是由聚ADP-核糖聚合酶PARP1和PARP2催化的一种生物过程，广泛参与多种生理功能，特别是在DNA损伤修复中扮演关键角色。由PARP1/2和BRCT1/2分别介导的两种DNA损伤修复机制相互协作，共同维护细胞基因组的完整性。基于合成致死原理，临床上已广泛应用PARP抑制剂对靶向BRCA1/2突变的癌症进行治疗。这种方法能够专门摧毁BRCA1/2突变癌细胞，而不损伤正常细胞。迄今，已有四种PARP抑制剂获得FDA批准用于治疗BRCA1/2突变癌症，它们在治疗上展现了巨大潜力。然而，随着有关无法解释的严重血液学副作用，如贫血和药物相关白血病的报道，PARP抑制剂的应用受到限制。在2022年，由于存在严重贫血和髓性白血病风险，其中两种PARP抑制剂已被FDA撤销用于维持治疗的批准。
目前的四种PARP抑制剂均为PARP1和PARP2的双重抑制剂，它们不仅能同时抑制两者的酶活性，还能将其滞留在DNA损伤位点。大量研究已表明，PARP1的滞留对抑制剂的治疗效果至关重要，而PARP1的缺失会大大降低癌细胞对此类药物的敏感性。相比之下，敲除PARP2对药物效果无明显影响，然而，关于PARP2失活带来的生理影响，目前的研究仍较为不足。
2024年10月8日，美国哥伦比亚大学的研究团队在《Molecular Cell》上发表论文，指出PARP2失活可能是导致PARP抑制剂相关血液毒性的潜在因素。为研究PARP2失活的生理影响，研究人员在小鼠染色体上引入了活性缺失的PARP2突变（PARP2-E534A）。结果显示，失活的PARP2导致小鼠胚胎发育到E13.5阶段时出现红细胞生成障碍，而完全敲除PARP2则不影响胚胎发育，表明失活的PARP2是引发致命性贫血的关键。
研究进一步揭示，失活的PARP2干扰DNA复制，导致基因组不稳定，并通过Tp53和Chk2路径导致细胞周期停滞和细胞凋亡。通过敲除Tp53或Chk2，可以逆转这些不良反应和拯救胚胎。这表明失活的PARP2特异性抑制红细胞生成，与PARP1和PARP2在DNA结合活性上的不同有关。失活的PARP2阻碍了LIG1和LIG3介导的关键DNA断裂连接，使得细胞在复制过程中遭受负担，特别是在快速度生成的红细胞母细胞中，这种干扰引发复制叉崩溃。
通过检测不同组织细胞的PARylation水平，研究人员发现，尽管DNA损伤通常优先激活PARP1，但在复制压力下，PARP2的激活更为显著，揭示了PARP2在红细胞生成中的特定作用。
综上，PARP2的失活能够选择性地结合并滞留在5’p Nick位点，干扰由LIG1和LIG3介导的连接关键环节，特别是冈崎片段的成熟。在依赖快速复制的红细胞前体细胞中，这种干扰会触发复制叉崩溃，最终引发致命性贫血。对于接受PARP抑制剂治疗的患者来说，长期的造血压力可能使其更容易获取Tp53和Chk2的突变，提高白血病风险。该研究为解释PARP抑制剂相关血液毒性提供了机制性见解，并为优化治疗策略提供了新的方向。
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