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近年来，小分子药物领域迎来了新机遇，分子胶降解剂成为靶向蛋白降解（TPD）研究中的一项重要突破。分子胶降解剂通过促成E3泛素连接酶和目标蛋白（POI）之间的相互作用，实现后者的泛素化和降解。与传统的PROTAC技术类似，这些分子同样能够催化蛋白质的降解，但其机制及设计原理有所不同。分子胶降解剂往往是分子量较小的化合物，更符合“Ro5”标准，因此在口服生物利用度和药代动力学上表现更佳。同时，它们能够作用于一些小分子药物和PROTACs难以靶向的蛋白质。
然而，开发分子胶降解剂也面临挑战，主要在于其通常缺乏典型的配体口袋。此外，由于对蛋白-蛋白相互作用（PPI）界面的了解有限，设计和发现这些降解剂并不容易。目前的策略常通过对既有药物的机制研究以达成偶然或理性的药物发现，如何将蛋白质靶向配体转化为新的降解剂也是亟待解决的科学难题。
近期，美国加州大学伯克利分校的Daniel教授团队在创新研究中展示了一种模块化的化学工具，成功将多种蛋白质靶向配体转化为分子胶降解剂。通过对CDK4/6抑制剂等化合物的结构优化，研究人员开发出一种通用的模板化化学手柄，该方法在多个靶蛋白的降解中表现出色。这种化学手柄应用广泛，能够针对如CDK4、BCR-ABL、PDE5等多种蛋白发挥效果，为分子胶降解剂的合理设计提供了重要思路。
此外，斯坦福大学、哈佛大学的研究团队在其发表的研究中提出了“模板辅助共价修饰”的新机制并描述了其在分子胶降解剂开发中的应用。这种方法利用了一种共价手柄技术，以更好地助力小分子抑制剂转化为具特异性降解能力的分子胶。
过去的几年中，TPD技术的通用性和有效性得到广泛认可和验证。分子胶降解剂的崛起为蛋白质降解领域注入了新的活力，也推动了从无意发现到有目的设计的转变。尽管在开发过程中仍需克服多重挑战，但通过系统设计和合理优化，分子胶降解剂在疾病治疗尤其是癌症治疗中的潜力不可小觑，我们期待未来研究进一步扩展其应用领域，提高治疗效果。
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