点击本文中加粗蓝色字体即可一键直达新药情报库免费查阅文章里提到的药物、机构、靶点、适应症的最新研发进展。
从神经病理学的视角来看，阿尔茨海默病（AD）是一种相当复杂的疾病。尽管科学界已经确定了关键病理蛋白如β淀粉样蛋白（Aβ）和过度磷酸化的tau蛋白（ptau），但旨在减少这些病理蛋白负担的治疗策略效果仍不理想。这一困难部分源于我们对大脑细胞类型的复杂性及其在疾病中所受影响的理解尚存不足。
近几年，大脑细胞统计网络倡议（BICCN）和大脑细胞图谱网络倡议（BICAN）通过单细胞基因组学以及空间转录组学等先进技术，创建了包含多种脑细胞类型的知识库。基于这一基础，西雅图阿尔茨海默病脑细胞图谱（SEA-AD）联盟致力于构建针对AD及相关痴呆症的多模式、全脑细胞图谱，以期达成更高的分辨率。
在今日的《自然·神经科学》期刊中，艾伦脑科学研究所和华盛顿大学的研究人员领导的团队公布了他们的最新研究成果。他们结合了BICCN的数据库以及来自84名不同AD病理特征供体的大脑颞中回细胞的资料，揭示了AD的两个发展阶段：病理缓慢积累的早期阶段和病理急剧增多的晚期阶段。在早期阶段，炎性小胶质细胞、反应性星形胶质细胞、生长抑素抑制性神经元的减少，以及少突胶质细胞前体细胞的髓鞘再生反应尤为突出；而后期则显示了兴奋性神经元的存在以及Pvalb+和Vip+抑制性神经元亚型的减少。
颞中回这一大脑区域与语言、语义记忆处理以及高阶视觉（例如物体识别和分类）密切相关，并被证实是AD临床前阶段ptau异常关键区域之一。研究人员从84名志愿者捐献的遗体中取样，志愿者平均去世年龄为88岁，其中女性51名，平均死后间隔时间为7.0小时。样本中，42人有高水平的AD神经病理变化，21人为中等水平，12人为低水平，9人为无AD病理表现。
该研究分析了340万个不同形状的高质量细胞核，并将其与BICCN的MTG细胞分类进行了匹配。他们使用机器学习技术量化多种神经病理学变量，包括AD的神经病理特征如ptau的神经原纤维缠结和Aβ斑块。此外，还量化了共病病理标志物pTDP-43和α-突触核蛋白，以及细胞标志物如小胶质细胞的IBA1、星形胶质细胞的GFAP和神经元的NeuN。
再通过建模，研究团队依AD严重程度定义AD的早期和晚期阶段。早期阶段，病理水平低且认知能力未受显著影响，但表现出神经元的丢失以及淀粉样蛋白早期病理的形成；晚期阶段，则显示AD病理、神经元丢失与认知功能障碍显著增加。此前BICCN研究在正常成年人中识别了颞中回内的151个转录不同的细胞类型，可分为3类主要类别：兴奋性神经元、抑制性神经元和非神经元细胞，进而形成24个亚类。此次研究以此为基础构建了AD影响下的颞中回多模式细胞图谱。
随着AD病情加剧，不同细胞类型表现出不同的变化趋势。研究人员将随疾病严重程度增加而减少的细胞称为脆弱型，增加的称为关联型，统称受影响型；而不变的细胞称为不受影响型。脆弱型包括（一部分IT兴奋性神经元和一部分来自内侧神经节隆起及尾部神经节隆起的GABA能中间神经元。在受影响的非神经元细胞中，观察到了小胶质细胞和星形胶质细胞的增加，以及少突胶质细胞和少突胶质细胞祖细胞的减少。
脆弱型神经元及受影响型非神经元细胞在分子层面显示出AD特异性变化。小胶质细胞的转录因子如RUNX1、IKZF1、NFATC2、MAF在AD早期阶段都有增加趋势，它们调节数百基因的表达，而这些变化与炎症及其他免疫应答相联系。
星形胶质细胞在病变初期粘附分子及GFAP表达增加，部分信号受体在疾病晚期仍然持续增加。此外，少突胶质细胞中与Aβ合成有关的基因表达显著，如APP和PSEN1。研究还观察到，尽管少突胶质细胞数量在早期减少，一些调节髓鞘形成的关键分子在初期增加，晚期则见胆固醇合成基因增加，这是AD病理过程中重要的一环。这些初步发现及详细数据可在SEA-AD平台上获取，研究团队期望此公开资源能为全球AD研究提供一种统一的框架。
免责声明：新药情报内容编辑团队专注于介绍全球生物医药健康研究的最新进展，本文旨在提供信息交流，不代表任何立场或治疗方案推荐。如需专业医疗建议，请咨询正规医疗机构。
