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阿尔茨海默症（Alzheimer's disease, AD）是一种逐渐加重的神经退行性疾病，其主要的病理特征包括由细胞外沉积的淀粉样蛋白-β（Amyloid β, Aβ）形成的老年斑和神经元内高度磷酸化的tau蛋白聚集所构成的神经纤维缠结。这两种病理蛋白在大脑中的异常堆积与突触功能受损、神经元死亡以及AD患者的认知缺陷密切相关。因此，针对这些蛋白及其病理机制开发能够改变疾病进程的治疗药物成为阿尔茨海默症研究领域的重点。
2022年，一项发表在《Cell》杂志上的研究揭示，X染色体相关的泛素特异性肽酶11（Ubiquitin-specific protease 11，USP11）的高表达可促进tau蛋白的去泛素化和稳定性，加速其病理聚集，导致AD小鼠出现认知功能障碍。研究发现，通过敲除USP11基因，可以显著改善AD小鼠的tau病变和认知功能缺损。因此，通过抑制USP11介导的tau去泛素化，有望为阿尔茨海默症的治疗提供新的策略。
目前已知的USP11小分子抑制剂如米托蒽醌，主要用于治疗急性髓系白血病等恶性肿瘤，但由于水溶性差，长期使用会产生较严重的药物不良反应，特别是在老年合并症患者中，容易产生心脏毒性，限制了其在临床中的广泛应用。因此，研发安全有效的新型USP11抑制剂仍然是亟待解决的问题。
经过四年的努力，贵州医科大学谭俊教授团队与大连医科大学附属第一医院李崧研究员合作，通过大量筛选和优化，开发出一种全新的小分子USP11选择性抑制剂——IsoLiPro（尼布林）。他们利用多种转基因AD动物模型，首次在全球范围内明确了其在临床前抗AD作用的效果。这一研究成果不仅有助于深刻理解阿尔茨海默症的发病机制，也为新药开发打开了新的局面，对其他以USP11为靶点的临床疾病的治疗也具有重要的参考价值。
据了解，全新小分子USP11抑制剂已由谭俊教授团队成立的新药研发公司——安域生物科技（杭州）有限公司进行产业化开发，预计将在2024年底或2025年初在中国开展临床试验。
2024年10月，贵州医科大学谭俊教授团队和大连医科大学李崧研究员合作在《EMBO Molecular Medicine》杂志上发表了题为“Targeting USP11 regulation improves neuropathologies and cognition in Alzheimer transgenic mice”的研究文章。该研究首次在全球范围内明确，小分子USP11抑制剂能够通过增加tau蛋白的泛素化，促进其降解，改善阿尔茨海默病病理和认知损害。这一发现为开发新的阿尔茨海默症治疗策略提供了全新的靶点。
此外，该研究对尼布林在长期使用过程中的毒副作用和药代学特征进行了全面探讨，结果表明，尼布林表现出低毒性和良好的动力学特征，为其后续的临床研究奠定了基础。
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