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近年来，癌症疫苗这一创新性疗法吸引了众多医学专业人士的关注和期待。尽管相较于传统治癌手段，这种疗法在个体化定制和初步疗效上表现出了巨大潜力，但是其要从初步设想走向广泛应用还有许多障碍需要克服。特别是在疫苗递送肿瘤新抗原的效果和安全性上，仍需不断进行优化。因此，科研与临床专家们也不断推出新的技术和方法。近日，哥伦比亚大学的研究团队在《自然》期刊上发表了一项革命性的方法：利用经过基因改造的益生菌作为个性化疫苗疗法的载体。
哥伦比亚大学的研究人员通过对大肠杆菌Nissle 1917进行合成和工程改造，使其成为携带肿瘤新抗原的平台，显著提高了疫苗疗法的安全性和免疫原性。此平台能够有效激活由T细胞主导的全身抗肿瘤免疫应答，同时可以同时消灭原发肿瘤及远处转移的癌灶。癌症肿瘤内部本身就存在细菌等微生物的驻留，因此近年来许多研究开始尝试利用细菌促进抗肿瘤免疫反应。去年，斯坦福大学的研究团队就曾通过改造皮肤葡萄球菌，使其特异性表达肿瘤抗原，成功诱导产生肿瘤特异性的T细胞来对抗肿瘤。
在此次研究中，哥伦比亚大学团队对EcN进行了一系列基因工程改造。首先，通过去除某些隐秘质粒和删除特定蛋白酶，大幅提升EcN合成新抗原的能力。在此基础上，他们增强了EcN对吞噬作用的敏感性，以此提高抗原递呈细胞对新抗原的摄取能力，并进一步优化了抗原在MHC类分子系统中的呈递，增强对CD8+T细胞的激活。为了更有效进入胞质，研究人员还使EcN表达李斯特溶血素O，从而更好地呈递新抗原。至于安全性问题，团队在降低EcN在血液中存活能力和生物膜形成方面也进行了优化，以确保它们在完成疫苗载体任务后能够被身体迅速清除。
在结直肠癌小鼠模型的实验中，该团队对益生菌疫苗疗法进行了评估。实验结果显示，单次将含改造益生菌的疫苗注射到小鼠的腹部肿瘤内，即可诱导强烈且持久的抗肿瘤免疫反应，部分小鼠甚至达到了完全缓解。值得注意的是，即便将疫苗通过静脉注射的方法施加，其效果也与直接瘤内注射相吻合。同时，研究团队在肿瘤内部观察到了白介素-12p70水平的显著提升，这是有效激活TH1免疫应答的标志。此外，经过改造的益生菌仅在肿瘤部位活跃，在其他身体组织和血液循环中则迅速被清除。这证明，益生菌疫苗疗法成功达成了预期目标。
更有甚者，对结直肠癌细胞远处转移灶的试验表明，无论是瘤内注射还是静脉给药，均能实现有效杀伤并显著延长小鼠的生存时间。通过对肿瘤内免疫细胞动态变化的分析，研究者进一步证实这种疫苗疗法能够引发肿瘤特异性免疫反应，从而有效减少抑制性免疫细胞的存在。接下来，他们在转移性黑色素瘤小鼠模型上重复了此疗法的实验，并同样取得了积极的效果，这为该疗法在其他类型肿瘤上的应用提供了参考。总而言之，该项研究为癌症免疫疗法提供了新的思路和工具，期待未来能够为更多肿瘤患者带来福音。
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