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重度抑郁症（MDD）作为一种复杂而异质的精神疾病，其临床表现包括抑郁情绪、躯体症状以及认知功能障碍等多种不同方面。尽管选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI）是针对广泛5-羟色胺系统的一线治疗药物，但只有有限比例的患者对这种治疗法有效。一个可能的原因是MDD的病因和机制多样化，其中部分患者可能在病因上与5-羟色胺的功能障碍相关。然而，目前尚无有效工具能预测哪些患者对SSRI治疗具有良好反应。
此前研究发现，在健康人群中，5-羟色胺受体4（5-HT4R）的水平会随着5-羟色胺水平的升高而降低。而在未治疗的MDD患者中，相较健康对照组，5-HT4R水平约下降7%。这提示MDD患者的5-HT4R水平存在病理性的变化，并且研究显示，在抑郁状态下，5-HT4R水平越高，患者的言语记忆表现越好。
为探讨未治疗的MDD患者大脑中5-HT4R水平与治疗效果之间的关系，丹麦哥本哈根大学的研究团队开展了一项开放标签研究。研究发现，MDD患者接受8周SSRI治疗后，纹状体5-HT4R水平下降了9%，而5-HT4R水平的变化与言语记忆的改善呈正相关。研究结果发表于《Biological Psychiatry》杂志中。
此次研究从丹麦首都地区的精神健康系统中招募了90名年龄在18至65岁之间的尚未接受抗抑郁药物治疗的MDD患者，开展为期12周的开放标签NeuroPharm抑郁症研究。对于参与者采用的是艾司西酞普兰这种SSRI药物治疗。在90名参与者中，有81名完成了8周的随访，其中22例达到临床缓解，45例获得中度治疗反应，14例无反应。到了12周，78名参与者完成随访。
结果显示，治疗开始前，5-HT4R水平无法预示治疗后的抑郁症状改善。但是，经过8周的治疗，研究人员观察到了5-HT4R水平显著下降，特别是在新纹状体区域下降了9%。这种下降和言语记忆改善之间的正相关，显示了在大脑区域中最少5-HT4R水平下降的参与者，言语记忆改善最为明显。
这项研究是迄今为止规模最大、评估SSRI治疗MDD后的5-羟色胺神经传递变化的PET试验。研究人员强调，该研究为大脑血清素在抑郁症中的作用提供了明确的证据，并证实了5-HT4R与认知的密切关联。然而，还需要更多研究以进一步确定其影响。
牛津大学的精神疾病药理学教授Philip Cowen对此研究进行了评论，他指出，这项研究阐明了血清素的作用，并提供了大脑5-HT4R与认知的密切关联的确凿证据。该研究团队表示，他们计划在下一步的研究中探索使用特异性刺激5-HT4R的药物治疗，以期直接改善MDD患者的认知功能。
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