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近年来，疫苗作为预防病原体传播和癌症的一种特殊资源，受到了广泛关注。尽管疫苗可以通过单一抗原制成，但通过加入一种或多种佐剂来增强免疫系统对抗原的反应，从而加速和延长保护效力与时间，是至关重要的。对于老年人或免疫功能低下等脆弱群体来说，运用佐剂尤为重要。尽管佐剂如此重要，过去几十年来才逐渐增加对新型佐剂的研究，发现了许多新的免疫增强和调节物质。此外，尽管重组技术和代谢组学的进步显著，但佐剂机制仍需深入研究。本综述关注当前研究中的佐剂分类、新型佐剂的潜在机制，以及纳米输送系统，这些都可以化学合成为小分子佐剂。
引言
佐剂源自拉丁语“adjuvare”，意为“帮助”，其被定义为添加至疫苗以增强免疫反应并延长作用时间的物质。在疫苗的开发过程中运用佐剂，可以带来多种好处，比如减少抗原使用量、增强疫苗稳定性以及提升免疫反应的效果。佐剂可依据化学性质、来源或作用机制进行分类。当前已知的佐剂种类多样，包括激活或增强免疫系统的小分子和大分子。免疫增强剂如模式识别受体(PRRs)的激动剂，能够激活免疫信号。另一方面，传递系统如乳液和纳米制剂也能改善和延长疫苗的保护效果。
目前，已有复合型佐剂配方得以开发，这些配方通过组合不同的佐剂类型达到了协同效应，例如铝盐与脂质体或乳液的结合。精准选择佐剂组合在疫苗研究中显得尤为重要，特别是在癌症疫苗的应用中。在探索新疫苗时，我们需要精确理解佐剂的作用机制，以避免可能的毒性风险。在COVID-19疫苗接种期间，也有部分关于佐剂安全性的问题出现；这些问题有时被归咎于佐剂成分的潜在毒性，尽管大部分佐剂被认为是安全的。
佐剂作用机制
虽然数十亿剂疫苗中都配有佐剂，且使用经验丰富，但其具体作用机制仍有待深入分析。理解佐剂如何激活免疫系统的工作原理，将对开发新型佐剂起到关键作用。近年来，相关研究揭示了佐剂功能的一些机制，如存储效应、细胞因子的释放、适应性免疫反应的诱导等。明白这些机制之后，有助于开发出更有效、更强力的新型疫苗。
佐剂分类涉及多个方面，包括它们的物理化学性质、来源以及作用模式。普遍的分类方式将疫苗佐剂分为传递系统和免疫刺激剂两类。此外，还有一类粘膜佐剂，这类佐剂能够作为传递载体或直接参与免疫刺激。在新型传递系统佐剂中，脂质体、乳液、病毒样颗粒等已被开发用于改善和延长疫苗效果。佐剂通过提供抗原的持续运输与逐步释放，增强免疫反应。
颗粒型佐剂不但通过佐剂机制实现免疫效果提升，也可通过多种机制如细胞因子的释放或炎症的诱导而增强免疫反应。这些佐剂通过激活模式识别受体( PRR)，触发免疫系统的细胞激活，从而提升抗体滴度。
佐剂类型
铝盐佐剂：铝基佐剂自1926年起成为疫苗佐剂的标准。虽然其应用已经接近一个世纪，但其发挥免疫刺激效果的具体机制仍需进一步研究。最初，认为铝的功效主要归因于其作为“存储库”的作用，但近期研究发现其主要功效来自于引发的局部炎症反应和免疫细胞招募。
STING激动剂佐剂：环状GMP-AMP合酶/干扰素基因刺激因子(cGAS/STING)途径在免疫调节中起着重要作用，因而采用该机制的佐剂成为疫苗研究的重要方向，尤其是在癌症领域。最近开发的STING小分子激动剂已被应用于肿瘤和病毒性感染的免疫疗法中，显示出令人振奋的结果。
TLR激动剂：Toll 样受体（TLR）是先天免疫中关键的组成部分，通过识别病原体，诱导适应性免疫反应。各种 TLR 激动剂，包括TLR3的聚(I:C)的衍生物和TLR4的葡萄糖基脂质A（GLA），均展现了较强的免疫增强特性。uins 类似于TLR2 识别细菌脂蛋白的合成脂肽在疫苗中也有应用。
目前，几种VDAs已显示出在疫苗研究中的潜力，尤其是在传染病和癌症疫苗中的应用。然而，仍需对其机制进行深入研究，并评估不同组合对疫苗免疫反应的影响。佐剂的研究将继续探索提升疫苗保护效果的新途径和机理，以迎接未来的挑战。
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