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10月23日，在《自然》杂志上发表的一项研究中，威尔康奈尔医学院的科学家团队揭示了一种卵巢肿瘤削弱免疫细胞的新机制。该研究发现，肿瘤会通过阻断T细胞所需的能量供应，阻碍其攻击能力。在此基础上，研究人员开发了一种新型的CAR-T细胞疗法。
治疗卵巢癌面临的主要障碍之一是肿瘤微环境。这一环境是由细胞、分子和血管组成的复杂系统，能够保护癌细胞免受免疫系统攻击。在这样的微环境中，T细胞失去了吸收提供能量的脂质分子的能力。脂质分子在T细胞的有效攻击中起到至关重要的作用。
“线上脂质作为T细胞的燃料，在消灭病原体和癌细胞中发挥重要作用，但对控制这种能源供应的机制，我们知之甚少。”该研究的领军人物Juan R. Cubillos-Ruiz博士表示。
尽管卵巢肿瘤中富含脂质，T细胞却无法有效利用它们。研究人员关注到了一种名为脂肪酸结合蛋白5（FABP5）的蛋白质，它通常促进脂质的吸收，但在T细胞中的作用尚不明确。在这项研究中，科学家们发现，在卵巢癌患者和小鼠模型中，FABP5被困在T细胞的细胞质内，无法到达细胞表面进行脂质吸收。
“问题的关键在于，FABP5因为无法到达细胞表面，导致T细胞不能获取所需的脂质来产生成能量。”Cubillos-Ruiz继续道。
研究者通过一系列生化分析，找到了与FABP5结合的蛋白质，发现了Transgelin 2（TAGLN2）。TAGLN2能够帮助FABP5到达细胞表面，促进脂质的摄取，这在活化的CD8 T细胞中特别重要。
实验表明，卵巢肿瘤会抑制进入T细胞的Transgelin 2的产生。深入分析发现，肿瘤内部的应激条件激活转录因子XBP1，进而抑制了Transgelin 2的基因表达。没有Transgelin 2，FABP5就被困在细胞质，不再能够摄取脂质，阻碍了T细胞对肿瘤的攻击。
基于这一发现，研究团队着手开发CAR-T细胞疗法，以对抗包括卵巢癌在内的实体瘤。当在转移性卵巢癌的小鼠模型中测试这种疗法时，研究人员发现，由于Transgelin 2表达不足，脂质摄取受到了抑制，这与在肿瘤微环境中观察到的现象相同。因此，改良的CAR-T细胞在有效攻击肿瘤方面表现出了局限性。据了解，这种研究中使用的特殊CAR-T细胞称为CER-T，为嵌合内分泌受体T细胞，目标是卵母滤泡刺激素受体（FSHR）。
为了克服这一问题，科研团队引入了不会被应激转录因子抑制的Transgelin 2基因改良版。这一改动确保Transgelin 2能到达细胞表面，与FABP5一起发挥作用。实验证明，经过改良的CAR-T细胞在杀伤卵巢肿瘤上显示出更强的活力。与对照组相比，带有TAGLN2的改进型CER-T细胞在控制转移性疾病方面表现出显著优势，同时大大延长了小鼠的生存期。
Cubillos-Ruiz博士总结道：“我们的研究揭示了卵巢癌免疫抑制的一种关键机制，并为提高过继T细胞免疫疗法在实体瘤中的应用效果提供了新思路。”
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