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自然杀伤（NK）细胞由于其强大的先天免疫特性和在嵌合抗原受体（CAR）治疗中的独特优势，被视为癌症免疫疗法的有力候选者。然而，传统的病毒载体在安全性、成本和扩展性方面存在诸多问题，因此研究非病毒基因传递替代品成为当务之急。本文综述了非病毒遗传修饰NK细胞在异体CAR-NK疗法中的最新进展和关键挑战，阐述了如电穿孔和多功能纳米颗粒等非病毒方法在CAR表达和转化反应方面的应用。同时，联系NK细胞生物学与药物传递技术设计对于非病毒方法的未来发展至关重要。本文为非病毒CAR-NK细胞工程的现状提供了重要见解，旨在发挥NK细胞在癌症免疫疗法中的最大潜力。
首先，NK细胞被定义为CD56+ CD3-淋巴细胞，无需先前刺激即可对癌细胞发挥强大的细胞毒性作用。它们可以通过下调人类白细胞抗原（HLA）或识别应激配体来识别异常细胞。NK细胞通过复杂的信号通路激活，这包含多种受体及共受体，它们的自我调节机制帮助防止对健康细胞的伤害。
在CAR-NK疗法方面，NK细胞表现出增强的安全性和潜在的异体应用优势。此外，CAR-NK细胞通过CAR依赖和非CAR依赖路径实现癌细胞靶向，降低了与CAR-T细胞相关的肌瘤对内毒性风险。CAR-NK细胞在临床上已显示出安全性，产生的炎症细胞因子水平未明显提升，减少了严重副作用如细胞因子释放综合征（CRS）和移植物抗宿主病（GVHD）的发生概率。
然而，CAR-NK疗法面临的问题依然存在，包括NK细胞的来源、CAR结构设计及它们的遗传修饰方法。异体NK细胞可以从外周血、脐带血、诱导多能干细胞（iPSCs）和永生化细胞系等来源获得。不同来源在扩增和遗传修饰方面有不同的考虑，靶向生产安全、可扩展且经济的CAR-NK细胞依然是当前研究的热点。
遗传工程方面，虽然病毒载体在稳定基因表达上更有优势，但非病毒方法正受到关注。如今，DNA转座子工具和CRISPR技术的发展，提供了一种非病毒、稳定的基因表达方法。然而，这些方法在细胞内传递的策略上还需要进一步优化。
尽管非病毒方法在递送效率和细胞存活上仍面临挑战，其优势在于避免了传统病毒载体相关的突变和免疫原性问题。目前，在非病毒介导的NK基因工程方面，脂质体、多功能纳米颗粒及基于肽的递送系统显示出良好的前景。然而，这些系统在转染效率、细胞毒性及核酸递送上的优化需要更多的研究。
整体而言，非病毒CAR-NK细胞工程在临床上的发展还需更多实验数据和优化策略来保障其在广泛应用中的安全性、稳定性和有效性。这不仅需要科学上的突破，还需从生产流程上进行战略规划，以降低成本并扩大治疗的可及性。
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