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近日，美国西奈山伊坎医学院的研究团队在《细胞》期刊上发表了一项重要研究，揭示了卵巢癌抵御免疫治疗的关键机制。卵巢癌一直被视为对免疫治疗具有高耐药性的恶性肿瘤之一。据研究表明，卵巢癌细胞能够通过分泌细胞因子IL-4，与巨噬细胞协作，构建起一种免疫抑制的微环境。这种现象使得卵巢癌对PD-1/L1抑制剂的响应能力极低。目前尚无此类抑制剂被批准用于卵巢癌的治疗。然而，研究者们发现通过针对IL-4信号的干预，可以增强卵巢癌对免疫治疗的敏感性。
为了探究卵巢癌的免疫逃逸机制，研究团队运用了名为Perturb-map的基因组学分析方法，对可能影响卵巢癌肿瘤微环境的基因进行了深入的分析。研究发现，某些基因如Ccl7的敲除，会导致卵巢癌细胞失去免疫抑制作用，营造出有利于免疫细胞浸润的微环境。然而，并非所有卵巢癌细胞在失去Ccl7后都表现相同，显示出肿瘤内部异质性的复杂性。
进一步的实验中，研究团队通过对敲除Ccl7及其他基因的小鼠进行PD-1抑制剂处理，发现IL-4的作用开始凸显。当敲除小鼠体内的Il4基因后，这些小鼠对免疫治疗的反应显著增强，肿瘤负荷明显下降，说明IL-4在免疫治疗耐药性中的关键作用。然而，这一发现也迎来了挑战，因传统认知认为IL-4仅由免疫细胞分泌。研究人员通过RT-qPCR方法确认，卵巢癌细胞中确有少数能够分泌IL-4，并受转录因子GATA6调控。
这些癌细胞分泌的IL-4不仅是卵巢癌免疫抑制环境的主要来源，还对巨噬细胞与T细胞的功能产生显著影响。因此，研究团队建议通过抑制IL-4信号可以逆转这种免疫抑制状态。更值得注意的是，阻断IL4R受体的药物——度普利尤单抗，与现有的免疫疗法联用，展示出协同增效的能力。这为未来卵巢癌的免疫治疗带来了无限可能。
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