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2023年，比利时鲁文大学的研究团队在《科学》期刊上发表了一项重要研究，揭示颗粒空泡变性（GVD）相关的坏死性凋亡是阿尔茨海默病（AD）中神经元死亡的主要原因之一。最近，这一团队与比利时弗兰德生物技术研究院的科研人员通力合作，联合发表了一篇深度分析论文，指出tau病理是触发GVD相关坏死性凋亡的关键因素。
在一系列AD小鼠模型的研究中，研究人员证实，通过使用坏死性凋亡抑制剂（如ponatinib和dabrafenib），可以有效阻断这一过程，从而不仅挽救了神经元的死亡，还在一定程度上改善小鼠的认知能力。这项研究成果刊登于Science Translational Medicine期刊，该研究的目的是为了明确GVD相关坏死性凋亡与AD的主要病理特点，如Aβ和tau病理之间的联系。为了探讨这一点，研究人员建立了多种AD小鼠模型，包括只表达Aβ病理的APP23转基因小鼠、存在tau病理的TAU22和TAU58小鼠模型，以及同时呈现两种病理的APP23xTAU58模型。
通过检测坏死执行蛋白pMLKL的表达，研究人员发现，pMLKL的表达增加现象仅出现在带有tau病理的小鼠中。进一步的定量分析表明，与野生型小鼠相比，TAU22和TAU58小鼠的神经元密度明显降低，而APP23xTAU58小鼠的神经元密度下降更为显著。这一结果表明，GVD相关的坏死性凋亡与tau病理的存在密切相关。
为进一步研究两者的关系，研究团队分析了APP23xTAU58鼠中tau蛋白累积的情况。他们发现，在这些小鼠中，超过一半的pTau阳性神经元伴随有pMLKL水平的升高，而在野生型小鼠中并未观察到类似现象。这证实了tau病理在引发GVD相关坏死性凋亡过程中的重要角色。接下来的体外实验同样支持了这一结论，将小鼠神经元置于来自AD患者大脑的tau种子中培养，结果明显导致了神经元死亡。
在明白两者间关系后，研究人员开始探索阻断坏死性凋亡过程是否能挽救神经元死亡。他们选择了特异性靶向坏死性凋亡信号通路的抑制剂：ponatinib和dabrafenib，来治疗6个月大的APP23xTAU58小鼠。经过16周的治疗，这两种抑制剂均显著降低了pMLKL阳性神经元的比率，增加了神经元密度，成功拯救了神经元免遭死亡。
研究人员进一步通过恐惧条件反射测试、T迷宫测试和社交识别测试，考察了治疗前后小鼠的认知功能变化。结果显示，抑制剂显著提升了小鼠的社交识别能力，但对学习与工作记忆能力的影响不显著。这表明，阻断坏死性凋亡过程在某种程度上对认知功能有积极作用。
综上所述，该研究证明，阻止坏死性凋亡能够拯救神经元并改善某些认知功能，特异性靶向该通路的抑制剂可能成为治疗阿尔茨海默病的新策略。本文作者为张金旭。
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