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RNA可变剪接是基因表达后的一项重要调控机制，被认为是生物多样性和蛋白质多功能性的重要来源之一。研究表明，人类90%以上的基因可以进行可变剪接，不同的组织和细胞类型中，这一过程的多样性进一步促进了细胞表型的多样化。同时，RNA可变剪接的变化也与多种遗传疾病有着密切的关联。特别值得注意的是，RNA可变剪接具有强烈的组织特异性，相同的pre-mRNA序列在不同组织中可能产生不同的剪接结果，导致复杂的转录组和蛋白质组表达。
当前，尚缺乏能够预测组织特异性可变剪接的精确算法。因此，开发能够精确预测这种剪接模式的工具显得尤为重要，以期加深我们对遗传变异的理解，并推动后续研究的进展。
2024年10月23日，浙江大学良渚实验室沈宁和刘志红团队在《Nature Communications》杂志上发表了一篇题为《SpliceTransformer predicts tissue-specific splicing linked to human diseases》的研究论文。他们开发了一种基于Transformer架构的多模态深度学习模型——SpliceTransformer（简称SpTransformer），用于预测pre-mRNA序列中的组织特异性可变剪接位点。该模型提供了一种新方法，通过解析与组织特异性剪接变异相关的疾病，提供了基于可变剪接机制的新见解。
SpTransformer创新性地利用多样的训练数据，包括GTEx人体组织的RNA-seq数据及来自其他哺乳动物的RNA-seq数据。模型采取one-hot编码的pre-mRNA序列作为输入，卷积编码器处理序列后，结合八层自注意力Transformer网络输出多标签分类结果。该方法能够处理9000nt至15000nt的长序列上下文信息，对序列中央段同时进行预测。SpTransformer的预测精确性显著优于现有的其他算法。
研究团队还探讨了模型的可解释性，揭示SpTransformer可以成功识别出远端序列调控元件对可变剪接的影响。此外，依据突变前后序列的预测差异，研究者以数学方法量化了突变对可变剪接的影响，称之为ΔSplice分数。通过分析和预测大规模数据库ClinVar中的1,273,053个单核苷酸变异（SNV），发现这些突变可能引发显著的组织特异性变化。
进一步的研究显示，尽管可变剪接的组织特异性早已广为人知，但SNV如何影响这种特异性仍是研究热点。研究者开发了Tissue z-score分数衡量突变对特定组织剪接模式的影响。这一评估方法帮助识别出涉及组织特异性剪接的基因，研究结果表明这些基因往往与相关遗传疾病相关。
此外，研究还应用SpTransformer探讨了多种精神疾病的潜在机制，包括自闭症、精神分裂症及双相障碍，通过超过17万个样本的全外显子组分析，揭示了涉及脑组织特异性剪接变化的基因及潜在致病机制。与以往对基因表达量的研究相比，SpTransformer提供了新的视角，可能成为解析复杂疾病遗传机制的重要工具。
该研究还在肾脏特异性剪接的分析中发挥重要作用，利用RNA-seq方法验证突变对组织特异性影响的准确性达到83%。
综上所述，该论文介绍的SpTransformer模型展现了其预测组织特异性可变剪接的准确性及应用潜力，特别是在遗传诊断中的实际价值。该工具的代码已在GitHub上开源，并提供了在线服务平台，供用户使用以快速预测突变对特异性剪接的影响。
这项研究由浙江大学良渚实验室沈宁研究员和刘志红院士联合指导，其他多位科研人员也对此做出了重要贡献，其研究意义和临床应用潜力不可小觑。
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