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北京生命科学研究所及清华大学生物医学交叉研究院的韩霆实验室与黄牛实验室，近日在国际权威期刊《Cell》上发表了一篇名为《Selective degradation of multimeric proteins by TRIM21-based molecular glue and PROTAC degraders》的研究论文。这项研究揭示了乙酰丙嗪的代谢产物 (S)-ACE-OH 可以作为一种分子胶，通过 E3 泛素连接酶 TRIM21 介导选择性降解多聚蛋白，而对单体蛋白无影响。由于蛋白质异常聚集可能引发各种疾病，如自身免疫疾病、神经退行性疾病和癌症，此发现对于未来的治疗策略具有重要的应用潜力。
研究小组首先关注到乙酰丙嗪 (ACE) 在干扰素的参与下，能够有效杀灭部分非小细胞肺癌细胞株 A549。在进一步研究中，他们发现这些细胞将 ACE 转化为 S 型羟乙基丙嗪 (ACE-OH)，从而展现出特有的细胞毒性。通过全基因组 CRISPR 筛选，研究确定 TRIM21 是 (S)-ACE-OH 作用的关键因子，并且其表达与 (S)-ACE-OH 的细胞毒性之间相关性显著增强，受到干扰素诱导的影响。
作为一种先天免疫受体，TRIM21 能识别并结合被抗体包裹的病毒，以快速启动免疫反应。研究人员通过实验确定了 (S)-ACE-OH 利用 TRIM21 的 Fc 结合位点发挥作用的机制。此外，TRIM21 具有 E3 泛素连接酶活性，能够降解包括 NUP35、SMPD4 和 GLE1 在内的多种核孔蛋白，进而对核孔复合物产生破坏作用。通过进一步的实验证明，TRIM21 在核孔复合物中的直接作用目标即为 NUP98。通过体外重构实验，研究人员在 (S)-ACE-OH、TRIM21 与 NUP98 之间构建了一个新的分子胶模型。
基于对 TRIM21 的共晶结晶结果，研究团队设计出了一种基于 TRIM21 的新型 PROTAC，命名为 TrimTAC。研究发现，TrimTAC 在细胞中能够选择性地降解聚集形式的蛋白，相较于传统基于 CRBN 的 PROTAC，TrimTAC 对单体蛋白无影响。这种选择性降解的特性是因为 TRIM21 在与多聚蛋白结合时其 RING 结构域会发生二聚化，从而激活其 E3 泛素连接酶的功能。为了验证 TrimTAC 的治疗潜力，研究团队成功实现了对胞质 DNA 诱导的 cGAS 聚集体的选择性降解，显示了 TrimTAC 在治疗自身免疫疾病方面的前景。
总之，本研究成功揭示了 (S)-ACE-OH 作为分子胶的活性机制，尤其是在诱导 TRIM21 与 NUP98 相互作用方面的关键作用。并借助基于乙酰丙嗪开发的 TrimTAC 分子，在不影响单体蛋白的情况下，实现对多聚蛋白的选择性降解。这项技术展示了在应对蛋白质聚集相关疾病方面的深远应用前景，为今后的治疗方法提供了丰富的科学依据。
在此次研究中，全式金生物提供的 BL21(DE3) Chemically Competent Cell（CD601）作为关键工具，助力了这一革命性成果的实现。这款产品以其高效的转化能力和稳定的表达功能，为该实验的顺利进行提供了坚实的保障。全式金生物始终秉承“品质高于一切，精品服务客户”的理念，不断致力于为顶尖科研工作提供优质支持。
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