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阿尔茨海默病（AD）患者中，海马和皮质的突触丢失与认知功能的下降密切相关。随着AD的进展，错误折叠蛋白质导致的蛋白质稳态紊乱，进一步引发内质网应激。在此过程中，中脑星形胶质细胞源性神经营养因子（MANF）作为一种非经典神经营养因子，表现出具有神经保护的作用，例如在帕金森病、缺血性卒中及视网膜变性等病理情况下。研究表明，内质网应激会刺激MANF的表达，且在AD患者及其小鼠模型中观测到MANF表达的上升。
为了深入探讨MANF上调在AD病理过程中的作用，暨南大学粤港澳中枢神经再生研究院的杨甦及李晓江团队对不同阶段AD小鼠的MANF表达进行了评估，并确立了其对突触功能影响的分子机制。研究结果表明，AD小鼠中Manf的高水平表达与海马突触丢失及认知能力下降密切相关。MANF通过与ELAV样RNA结合蛋白2（ELAVL2）的相互作用，调控与突触功能相关的转录活动。而调节AD小鼠海马中Manf的表达水平则可以加重或缓解突触病理及行为缺陷。相关研究成果已发表在《Molecular Neurodegeneration》杂志上。
研究首先调查了不同年龄阶段的AD模型小鼠的神经病理变化及MANF的脑部表达情况。6个月大的AD小鼠，尽管已在皮质和海马中出现Aβ沉积及星形胶质细胞和小胶质细胞的活化，但突触蛋白PSD95水平仍与野生型相当，表明尚未明显丢失。至12个月龄时，AD小鼠海马内的PSD95水平显著下降，而同时MANF的表达大幅增加。免疫荧光分析显示，MANF主要分布于神经元内，并集中在内质网中。在AD患者脑样本中，也可以检测到类似的突触丢失和MANF表达上升的现象。
为了进一步探索MANF上调带来的系列变化，研究人员打造了特定小鼠模型，该模型内神经元表达外源性MANF。实验结果揭示，MANF小鼠在6个月大时，出现显著认知障碍和焦虑症，此外海马突触素和PSD95的水平也显著下降，与野生型相比，其突触密度及树突棘数量明显减少。因此可以推测，MANF表达的增加与认知缺陷可能密切相关。
为了探明MANF对突触调控的具体机制，研究团队着重分析了之前发现的与MANF相互作用的蛋白质组，尤其是ELAVL2这种控制mRNA稳定性的RNA结合蛋白，其与突触功能调节和AD均相关。RNA测序分析表明，MANF小鼠与野生型小鼠的转录组之间存在172个差异表达基因，其中一些与突触翻译相关的通路受到显著影响。
在行为测试中，6个月大的AD小鼠海马中过表达MANF，表现出明显的认知与焦虑障碍，即便斑块面积和Aβ42浓度没有显著变化，但海马突触素和PSD95水平明显减少。而降低AD小鼠MANF表达则可缓解其认知障碍及焦虑行为，同时增加突触素和PSD95水平，尽管Aβ负担未变。这一研究表明，MANF表达的上升与AD小鼠海马突触丢失紧密相连，增加焦虑和认知功能缺陷，降低MANF表达可能为AD治疗提供新的思路。
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