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线粒体长期以来被称为细胞的“动力工厂”，其基因组与核基因组显著不同。线粒体基因组不仅比核基因组小，呈环状，而且仅含少量基因。但即便如此，其上的突变仍可能引发多种遗传性疾病。线粒体DNA与核基因组DNA分别被线粒体膜和核膜隔离开来，各自独立存在。然而，根据“内共生学说”，线粒体基因组DNA在生物演化过程中逐步转移到核基因组之中。这些转移到核基因组中的线粒体DNA片段（NUMTs）近年来在人类基因组中广泛被发现。研究表明，大约每一万人中就会有一例新NUMT的出现，尤其是在癌症样本中，其发生频率显著提高。
随着基因编辑技术的进步，研究的焦点从核基因组编辑逐步转向线粒体DNA编辑。新一代的技术工具，如线粒体特异性转录激活因子核酸酶（mitoTALEN）和新型碱基编辑器DdCBE的出现，使得特异性地清除致病性突变线粒体或修复线粒体基因突变成为可能。然而，在核基因组编辑中，DNA双链断裂（DSBs）经常导致靶向位点发生大段缺失、插入以及染色体易位等，带来了基因组不稳定。针对这种情况，线粒体DNA的稳定性在编辑过程中的影响依然是一个未解之谜。
最近，北京大学生命科学学院与北大-清华生命科学联合中心的胡家志课题组及其合作者在《Nature Communications》上发表了一篇题为“Transfer of mitochondrial DNA into the nuclear genome during induced DNA breaks”的研究论文。研究中，作者利用实验室开发的高通量测序方法PEM-seq，发现在线粒体DNA靶向编辑过程中，线粒体DNA片段可能插入核基因组中的特定位点，而这些编辑可能导致线粒体DNA的不稳定性，进而插入到核基因组中。
研究进一步显示，同时表达TREX1或TREX2等DNA外切酶能够降低线粒体DNA插入的频率。该研究揭示了基因编辑尤其是线粒体编辑过程中可能引发的线粒体DNA片段插入核基因组的潜在风险，并提供了一种降低此风险的解决方案。
通过PEM-seq方法分析，研究团队发现在CRISPR-Cas编辑核基因组后，mtDNA与核基因组靶向位点发生了融合序列。在细胞内的各类CRISPR编辑工具中，SpCas9等工具产生的mtDNA整合频率高于Cas12系列工具，而经碱基编辑后，mtDNA的整合频率更是大幅降低。此外，在编辑过的CAR T细胞、小鼠T细胞和碱基编辑后的小鼠胚胎中，研究者们均观察到了线粒体DNA与核基因组融合的现象。
研究表明，在线粒体DNA进行特定编辑时，线粒体DNA片段能够插入到核基因组的目标位置。而引入线粒体药物或线粒体内造成双链断裂都能够提高该事件的频率，显示出线粒体DNA稳定性的重要性。作者在mitoTALEN和DdCBE编辑后的序列分析中发现，与核基因组整合的断点大多出现在编辑窗口内。这说明，线粒体DNA编辑不仅能够在原位修正，还可能因其不稳定而整合至核基因组。
与此同时，研究表明，在基因编辑过程中同时应用TREX1或TREX2核酸酶，可以显著减少线粒体DNA插入的事件，提供了一种有效的潜在解决方案以降低编辑风险。该项工作由北京大学与合作者携手完成，并获得了多个国家和科研机构的资助与支持。
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