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2024年11月11日，复旦大学附属华东医院的王峰研究团队在《Cell Death & Disease》期刊上发表了一项重要研究，揭示了胰腺导管腺癌（PDAC）中SMAD4与PARP1之间复杂的分子相互作用。研究明确指出，SMAD4缺失与PDAC放疗耐受性增强及不良预后密切相关，并提出了可能缓解这种耐受性的解决方案。
研究背景表明，胰腺导管腺癌具有极高的恶性程度，患者的五年生存率甚至低于10%。常见的致病基因突变包括KRAS、CDKN2A、TP53以及SMAD4，其中SMAD4的突变或缺失发生率高达50%，且与对放疗的耐受性增加相关。尽管目前的临床前研究指出，CDK4/6抑制剂可抑制某些PDAC的生长，但如何有效改善放疗效果一直是医学界的难题。
该研究展示了SMAD4在TGF-β信号通路中的作用，尤其是其在DNA修复过程中的非TGF-β依赖功能。研究中，科学家们利用化学模拟手段观察到SMAD4会在细胞核中发生应激转移，从而揭示了一种新颖的分子机制。通过结合使用PARP抑制剂奥拉帕尼和放射治疗，他们发现这一联合策略能够显著改善SMAD4缺陷型PDAC的放疗响应。
研究同时利用体内外实验深入分析了SMAD4和PARP1的相互作用。在细胞实验中，发现SMAD4通过限制PARP1在DNA损伤位点的招募，从而削弱了PARP1介导的DNA修复能力。通过基因编辑及蛋白表达实验，团队证实，SMAD4的存在显著降低了PARP1的染色质结合能力，以及其对损伤DNA的修复效率。
结合这些实验结果，研究提出SMAD4缺陷型PDAC具备固有的放疗抵抗力，但通过联合应用奥拉帕尼和放疗，可以有效增加治疗敏感性。这为今后在临床上采用新的治疗策略提供了重要的理论支持和实验依据。
总之，本研究不仅加深了对于SMAD4在胰腺癌中作用机制的理解，还为改善SMAD4缺失患者的治疗效果提供了新思路。未来，PARP抑制剂与放疗的联合应用或将成为治疗SMAD4缺陷型PDAC的一种有效策略，值得临床深化研究和应用。
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