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近日，礼来公司（Eli Lilly and Company）宣布了其在研口服小分子胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂orforglipron的首次3期临床试验结果。数据显示，这款药物在血糖管理、体重控制和安全性方面与现有的注射型GLP-1药物相当。具体来说，orforglipron在不同剂量下能够使2型糖尿病成人患者的糖化血红蛋白（A1C）平均降低1.3至1.6个百分点。在最高剂量组，患者平均体重减少了16.0磅（7.9%）。新闻稿指出，orforglipron是首个完成3期临床试验的口服小分子GLP-1受体激动剂，这标志着GLP-1药物开发的又一个重要里程碑。
Orforglipron是一种在研的每日一次口服小分子（非肽类）GLP-1受体激动剂，使用方便，可在一天中任何时间服用，无需饮食或饮水限制。该药物由中外制药株式会社（Chugai Pharmaceutical）发现，并于2018年授权给礼来公司。中外药业和礼来公司曾联合发表该分子早期的药理学研究数据。ACHIEVE-1研究是一项为期40周的随机、双盲、安慰剂对照的3期临床试验，旨在评估orforglipron单药治疗（3 mg、12 mg和36 mg）对比安慰剂在控制2型糖尿病患者血糖水平及安全性方面的效果。这些患者在仅依靠饮食和运动的情况下无法有效控制血糖。研究共纳入559名受试者，以1：1：1：1的比例随机分配至3 mg、12 mg、36 mg orforglipron组或安慰剂组。
分析结果表明，截至第40周，orforglipron达到了主要终点，即与安慰剂相比显著降低了糖化血红蛋白水平，从基线的8.0个百分点降至1.3至1.6个百分点。在关键次要终点方面，超过65%的患者在使用最高剂量的orforglipron后，其A1C降至≤6.5个百分点，低于美国糖尿病协会（ADA）定义的糖尿病诊断阈值。此外，在另一个关键次要终点上，接受最高剂量orforglipron治疗的患者平均体重降低了16.0磅（7.9%），并且患者在研究结束时并未达到体重减轻的停滞期。
根据治疗方案估计量分析，所有剂量的orforglipron均显著下降了患者的A1C水平。在体重变化的关键次要终点上，12 mg和36 mg剂量也达到了统计学显著的减重效果。A1C降低幅度为3 mg剂量的1.2%、12 mg剂量的1.5%、36 mg剂量的1.5%，以及安慰剂的0.4%。体重减轻百分比分别为3 mg剂量的4.5%、12 mg剂量的5.8%、36 mg剂量的7.6%，以及安慰剂的1.7%。体重减轻数值为3 mg剂量的4.2公斤（9.3磅）、12 mg剂量的5.2公斤（11.5磅）、36 mg剂量的7.2公斤（15.8磅），以及安慰剂的1.5公斤（3.4磅）。
在ACHIEVE-1研究中，orforglipron的整体安全性特征与GLP-1类药物的既有安全性一致。最常见的不良事件与胃肠道相关，且大多为轻度至中度。Orforglipron组（3 mg、12 mg和36 mg）的常见不良事件包括腹泻（19%、21%、26%，安慰剂为9%）、恶心（13%、18%、16%，安慰剂为2%）、消化不良（10%、20%、15%，安慰剂为7%）、便秘（8%、17%、14%，安慰剂为4%）和呕吐（5%、7%、14%，安慰剂为1%）。因不良事件导致的治疗中断的比例分别为6%（3 mg）、4%（12 mg）、8%（36 mg），而安慰剂组为1%。未观察到肝脏安全性信号。
礼来公司董事长兼首席执行官David Ricks先生在新闻稿中表示，orforglipron作为一种每日一次、便捷的口服药物，有望为全球患者提供新的治疗选项；一旦获批，将具备规模化生产和上市的潜力。礼来公司表示，预计将在今年年底前向全球监管机构提交orforglipron用于体重管理的上市申请，而针对2型糖尿病治疗的监管申报预计在2026年进行。目前，礼来正推进orforglipron的3期临床研究，用于治疗2型糖尿病和患有与体重相关疾病的超重或肥胖成人的体重管理。同时，该药物还在被评估用于治疗伴有肥胖的成人阻塞性睡眠呼吸暂停和高血压。orforglipron的ACHIEVE全球3期临床开发项目共纳入超过6000名2型糖尿病患者，涵盖五项全球注册性试验。该项目自2023年启动，相关结果预计将分别于今年及2026年陆续公布。
GLP-1受体激动剂通过模拟天然GLP-1激素的作用，帮助调节2型糖尿病患者的血糖水平。与天然激素相比，这类药物作用时间更长，能够实现全天持续控糖效果。多年来，GLP-1激动剂不仅在改善血糖控制方面表现卓越，还在减少心血管事件风险和促进体重减轻方面显示出显著疗效。2023年，知名学术期刊《科学》将GLP-1激动剂评选为“年度科学突破”（Science’s 2023 Breakthrough of the Year），这一殊荣凸显了它在肥胖治疗和公共卫生领域的重要地位。随着今日礼来口服小分子GLP-1激动剂orforglipron 3期临床的积极结果公布，业内对这一领域的未来发展充满期待。我们期望着更多兼具疗效与便利性的创新药物能够问世，造福全球众多代谢类疾病患者。
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