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5月17日是世界高血压日。这一被称为“沉默杀手”的疾病由于其隐匿性常使患者在确诊之前毫无察觉。然而，它对心脏、大脑和肾脏等重要器官的损害是持续的，最终可能导致心肌梗塞、中风和肾功能衰竭等严重后果。随着RNA干扰技术和靶向递送系统的不断进步，GalNAc偶联siRNA疗法在高血压治疗领域展现出了巨大潜力。这种创新疗法通过长效且精准地调控致病基因的表达，有望从根本上改变目前高血压患者需要每天服药的传统治疗模式。药明康德很高兴能够协助全球的合作伙伴，加速这种创新疗法的研发，以便能尽早造福更多患者。本文将探讨以GalNAc为代表的创新递送技术在治疗高血压等慢性疾病中的应用前景与发展趋势。
高血压是早亡的重要原因，不分地域种族地在全球广泛存在，正默默地危害着人们的健康。根据世界卫生组织2023年的数据，全球范围内30至79岁的成人中，有12.8亿人患有高血压。然而，令人担忧的是，仅有42%的患者接受了规范的治疗，而能够将血压成功控制在推荐范围内的患者比例更少，仅占21%。这种情况不仅因为患者对疾病的认知不足——46%的患者并不知道自己患有高血压，也与现有治疗方法的局限性密切相关。传统降压药需要每日服用，但患者的依从性普遍较低，加之其副作用及疗效不够理想，单药治疗效果有限，多药联合使用又可能增加药物相互作用的风险。因此，突破性的治疗方法刻不容缓。
尽管面临种种困难，全球新药开发者不断努力，基于创新分子机制的新一代高血压疗法正在取得显著进展。2021年4月，Alnylam Pharmaceuticals公司公布了一种名为zilebesiran（原名ALN-AGT）的皮下注射siRNA疗法的1期临床试验结果，证明了其作为长效降压治疗手段的潜力。2024年4月，该公司进一步公布了zilebesiran的2期临床试验结果，显示此疗法能与标准降压药物联合使用，显著降低患者的24小时平均收缩压（SBP），最显著降低达12.1 mmHg。此外，部分患者在接受一次zilebesiran注射的6个月后，血压仍持续降低。
相比传统的小分子降压药，siRNA疗法的持久性何以如此突出？这是因为小分子药物通常作用于病因的下游步骤，如抑制酶活性或阻断受体，半衰期短，因此需每日用药。而siRNA疗法则可以直接抑制致病基因mRNA的翻译，减少蛋白质的合成。因此，经过适当的化学修饰和递送系统，RNA干扰效应可以持续数周到数月，实现“一次给药，长期有效”的效果。Zilebesiran等siRNA疗法使用的是GalNAc偶联技术，这种技术能够使药物精准进入肝细胞，通过反义结合血管紧张素原（AGT）的mRNA，长期减少该对血压调节有重要作用的蛋白的生成，从而实现“超长期”的降压效果。
此外，还有多款siRNA疗法正在高血压治疗中进行积极研发，这些疗法均以AGT为靶点。比如，圣因生物与信达生物合作开发的SGB-3908、先衍生物的LDR2402注射液、以及华东医药与施能康合作开发的SNK-2726等都在进行中。然而，这些创新疗法在开发过程中仍面临很多挑战，其中如何优化药物的精准递送系统是一个重要的技术瓶颈。
GalNAc被称作是寡核苷酸疗法的“导航系统”主要在于其解决了递送过程中精准性和效率的问题。它就像一把钥匙，能够准确识别并结合肝细胞表面的受体，将siRNA引导入肝细胞内部，随后释放出来发挥药效。在FDA批准的多款siRNA药物中，大多数都使用了这种GalNAc偶联技术。
在创新疗法初见成效的同时，要将这些疗法大规模应用于患者，仍需要兼顾多方面的技术整合和研发生产体系。例如，在开发过程中遇到的GalNAc分子供给等难题已通过与药明康德等产业伙伴的合作寻求解决，保障了疗法开发的顺利进行。
展望未来，随着技术的不断进步，创新疗法终将全面惠及更多患者。技术平台的持续创新为高血压及其他慢性疾病的管理带来了新的可能。期待一个“半年一针”甚至“一年一针”的新时代能够早日到来，为患者的生活质量带来质的提升。
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