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全球范围内，胃癌或胃食管结合部癌（G/GEJC）在癌症中病发率与死亡率名列第五。该类癌症在其进展晚期尤其难以治疗，特别是在二线及后续治疗中，患者的存活时间通常很有限。然而，来自北京大学肿瘤医院的沈琳教授团队设计并领导的一项全球首个针对CLDN18.2的CAR-T胃癌随机对照研究，其积极成果近期发表在国际著名学术期刊《Lancet》上。该研究表明，采用靶向CLDN18.2的自体CAR-T细胞疗法Satricabtagene autoleucel（Satri-cel；也称为CT041）能够显著延长之前接受过治疗的CLDN18.2阳性晚期G/GEJC患者的无进展生存期，且其总生存期也有临床意义的延长。令人振奋的是，这一研究结果还登上了《Nature》网站的头条。
CAR-T疗法自面世以来，在血液肿瘤的治疗领域取得了显著的成果。通过对患者的T细胞进行基因改造，使其能够准确地识别和攻击肿瘤细胞，这一疗法已获批用于如白血病、淋巴瘤等多种血液类恶性肿瘤的治疗。然而，将CAR-T疗法应用于治疗实体瘤的过程中却遇到了诸多挑战。实体瘤复杂的微环境及缺乏特异性和安全有效的靶点，使得CAR-T疗法未能充分发挥其潜力，许多临床试验结果不尽如人意。Claudin-18 isoform 2（CLDN18.2）的发现，为实体瘤治疗提供了一线希望。CLDN18.2是正常组织紧密连接的重要蛋白，在多种消化道肿瘤中表现出高表达，特别是在G/GEJC中，约40%的患者具有中到高度的表达。目前，中国已批准了一种针对CLDN18.2的单克隆抗体佐妥昔单抗，联合氟尿嘧啶类及铂类药物用于CLDN18.2阳性、HER2阴性的晚期或转移性胃或胃食管交界腺癌患者的一线治疗。
本研究在中国的24个研究中心进行，是一项开放标签的多中心随机对照2期临床试验（CT041-ST-01）。纳入标准包括年龄在18至75岁、病理确诊的晚期G/GEJC、CLDN18.2阳性（免疫组化表达强度≥2+且阳性肿瘤细胞≥40%）、HER2阴性、经历至少二线治疗且失败的患者，并要求存在至少一个可测量病灶。共招募了156名患者，并按照2:1随机分配至Satric-cel组（104人）或医生选择的治疗组（TPC，52人）。在Satric-cel组中，患者接受至多三次Satri-cel输注，剂量为250×10⁶细胞；TPC组患者接受医生选择的标准治疗药物，如纳武单抗、紫杉醇、多西他赛、伊立替康或阿帕替尼，如果病情进展或药物不耐受，可以接受后续的Satri-cel治疗。研究观察时间从2022年3月22日至2024年7月29日，主要终点是独立评审委员会评估的无进展生存期（PFS）。数据显示，两组患者的基线特征基本平衡，中位年龄为52岁，男性比例约56%，大多数为胃腺癌患者，大约70%有过二线治疗经历，约27%接受过三线或更多治疗。
在意向治疗（ITT）人群中，Satric-cel组的中位无进展生存期（PFS）达到3.25个月，而TPC组仅为1.77个月，表明Satric-cel显著延长了PFS。在总生存期（OS）方面，Satric-cel组的中位OS为7.92个月，而TPC组为5.49个月。与标准疗法相比，Satric-cel将患者的中位总生存期延长了44%。此外，Satric-cel组的客观缓解率（ORR）显著提高至22%，而TPC组仅为4%。
就安全性而言，Satric-cel组的所有患者均报告了治疗相关不良事件，其中99%的患者经历了3级或更高级别的不良事件，最常见的是淋巴细胞计数减少、白细胞计数减少和中性粒细胞计数减少，95%的患者出现了细胞因子释放综合征，但主要为1级或2级事件；TPC组中92%的患者发生了治疗相关不良事件，63%的患者遭遇了3级或更高级别的不良事件。
总之，这项研究是全球首个针对实体瘤的CAR T细胞疗法随机对照试验。Satric-cel治疗显著延长了既往接受过治疗的CLDN18.2阳性晚期G/GEJC患者的无进展生存期和总生存期。虽然Satric-cel的不良事件发生率较高，但大多数事件是可控的，未观测到长期严重不良事件。这些发现表明，Satric-cel有望成为该类患者的新三线治疗选择。
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