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6月6日，Arvinas公司与辉瑞公司联合宣布，针对其PROTAC分子vepdegestrant（ARV-471）的新药上市申请已提交至美国食品药品监督管理局（FDA）。此项申请旨在为先前接受过内分泌药物治疗、并携带ESR1基因突变的ER阳性/HER2阴性晚期或转移性乳腺癌患者提供一种新的治疗选择。一旦获批，vepdegestrant将成为全球首个正式上市的PROTAC药物。
vepdegestrant的上市申请主要基于名为VERITAC-2的III期临床试验数据支持。此研究为多中心、随机、开放标签研究，共纳入了624名曾接受CDK4/6抑制剂和内分泌治疗的ER阳性/HER2阴性晚期乳腺癌患者。临床试验结果显示，在携带ESR1突变的患者中，vepdegestrant显现出较之对照组药物氟维司群的显著疗效提升，将患者的中位无进展生存期从2.1个月延长至5.0个月，且疾病进展或死亡风险降低达43%。
在安全性方面，vepdegestrant表现出良好的耐受性。在治疗期间，3级及以上不良事件的发生率分别为23.4%和17.6%。常见的不良事件包括疲劳、ALT升高、AST升高及恶心。
关于PROTAC技术，其创新之处在于通过双功能小分子设计，同时结合目标蛋白和E3连接酶，从而促进目标蛋白的降解。这一机制不仅优化了蛋白质的去除效率，还为众多难以干预的靶点提供了新的治疗手段。相较于传统药物，PROTAC分子可实现更高的效能。Vepdegestrant在临床所使用的200mg剂量下，ER降解率高达69%，而在临床前实验中，更是提升至97%。
PROTAC技术的概念最早可追溯至2001年，由耶鲁大学的Craig Crews教授等人最初提出。2008年，该团队研发出能靶向降解雄激素受体的双功能小分子，并命名为“PROTAC”，此举奠定了该领域的基础。2013年，Crews教授创立了Arvinas公司，以推动这项技术的产业化进程。
辉瑞在2021年与Arvinas达成了一项规模超过20亿美元的合作协议，旨在推动vepdegestrant作为ER阳性乳腺癌患者的核心内分泌疗法的临床开发。在vepdegestrant的引领下，蛋白质靶向降解领域呈现出蓬勃发展的趋势。
Arvinas公司正积极推进多个PROTAC项目，其中包括与诺华合作开发的针对雄激素受体的第二代降解剂ARV-766。此外，该公司旨在治疗帕金森病的ARV-102，已进入一期临床研究阶段，初步数据显示该药物在中枢神经系统及外周LRRK2蛋白中产生显著的降解作用。
其他企业如Kymera Therapeutics、Nurix Therapeutics等也在积极探索相关技术，为诸如化脓性汗腺炎、特应性皮炎和复发/难治性华氏巨球蛋白血症等疾病提供潜在的新疗法。
在商业前景方面，乳腺癌作为肿瘤领域的重要市场，预计在新一代药物的推动下，到2033年将实现显著的市场增长。Vepdegestrant预计在2025年将获准在欧盟、日本和美国上市，并在随后的2027年进入中国市场，预计到2030年在G7市场的销售额将达到11.9亿美元。
从应用角度看，vepdegestrant有望作为单药用于对内分泌治疗敏感的HR阳性/HER2阴性转移性乳腺癌患者。其与IBRANCE的联合使用方案，也可能成为非生物标志物限制患者的新选择。vepdegestrant的上市不仅象征着靶向蛋白降解技术的临床突破，也为无数癌症患者带来了新的治疗希望。
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