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在糖尿病及肥胖症的治疗方面，科研人员近日取得了显著进展。瑞典卡罗林斯卡医学院与斯德哥尔摩大学的研究小组开发出了一种创新的β2肾上腺素受体（β2AR）激动剂。这种药物通过偏向性激活GPCR激酶（GRK）信号通路，在动物实验中展现出显著的降血糖和减重功效，同时有效避免了传统β2AR激动剂可能导致的心血管副作用。相关研究成果已刊登于《细胞》（Cell）期刊，为代谢性疾病的治疗提供了新的思路。
随着全球范围内2型糖尿病及相关代谢紊乱病例逐年增加，预计到2030年将影响全球7%的人口。近年来，胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂等新药纷纷问世，但其中一些药物在减少脂肪的同时可能会导致肌肉质量的减少，这一问题促使科学家们重新评估并探索新的治疗方法，以及挖掘传统药物靶点的潜在应用价值。
G蛋白偶联受体（GPCR），作为人体内最大的膜蛋白家族，一直是药物开发的重要靶点。GPCR不仅与G蛋白发生耦合，还可与GPCR激酶（GRK）偶联。身为GPCR家族的一员，β2AR在哮喘、心血管疾病、慢性阻塞性肺疾病等领域中被作为关键靶点应用。β2AR激动剂的一个特殊特点是可以通过GRK2依赖性路径促进肌肉葡萄糖摄取，而这一特性为开发糖尿病口服治疗药物提供了可能性，尤其是在2型糖尿病中胰岛素刺激骨骼肌葡萄糖摄取减弱时。然而，传统β2AR激动剂因可能导致心率增高、心律失常等风险，并不适用于长期血糖管理。
相比之下，偏向性激动GPCR为开发更为安全的药物提供了可能。在此次《细胞》研究中，斯德哥尔摩大学的科学团队探索了如何在刺激葡萄糖摄取的同时，抑制cAMP生成和受体下调，并成功设计出一个具有GRK2偏向性激动特性的β2AR激动剂先导化合物。在机制层面，该化合物通过激活GRK2/mTORC2信号通路提升骨骼肌的GLUT4介导葡萄糖摄取。
在糖尿病及肥胖的临床前模型中，该新型化合物显著改善了肥胖、高血糖、胰岛素敏感性等多个代谢参数，还在糖尿病性肌萎缩的模型动物中显示出改善代谢指标和增加肌肉质量的效果。此外，该药物在治疗过程中未表现出显著增加心肌收缩力及心脏负担的风险，显现出良好的安全特征。当与GLP-1类药物利拉鲁肽联合使用时，还能够逆转由于肠促胰岛素疗法所导致的瘦体重下降现象。
首次临床试验表明，这种先导化合物具有理想的药代动力学特性及耐受性，进一步证明了其治疗潜力。此项研究的通讯作者、斯德哥尔摩大学的Tore Bengtsson教授指出，该研究展示了一种在不损失肌肉质量的情况下改善代谢健康的新可能性，尤其对于2型糖尿病和肥胖症患者具有重要意义。
此次研究不仅提供了2型糖尿病的新型口服治疗方案，也为靶向GPCR非经典信号通路的新药开发引入了创新观点。由于其独特的作用机制，这种新型药物不仅可以独立使用，还能够与GLP-1类药物联合应用，为临床治疗提供了更多选择。当前，负责该疗法开发的Atrogi AB公司正计划启动更大规模的2期临床试验，以验证该药物在2型糖尿病或肥胖症患者中的实际效果。
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