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三十多年来，RAS 基因突变一直是科学界和医药领域的顽疾，尤其是在肺癌、结直肠癌和胰腺癌中，其影响尤其显著。特别是在胰腺导管腺癌中，KRAS 突变率竟高达 90%以上，使得这一癌症获得了“癌症之王”的称号。多年来，研发人员绞尽脑汁，试图开发出能够靶向 RAS 蛋白的药物，然而，由于该靶点表面缺乏能够帮助药物结合的“口袋”，这些尝试无一不以失败告终，RAS 因此被称为“不可成药”的靶点。直至三年前，KRAS G12C 抑制剂的上市，才为约 15% 的 KRAS 突变癌症患者带来一些解决希望。然而，革命性的药物逐渐问世，能够更广泛地抑制多种 RAS 突变。Revolution Medicines 最近在《Journal of Medicinal Chemistry》上发表了一项重磅研究成果：Daraxonrasib（RMC-6236），这是一种口服的、具有高生物利用度的 RAS (ON) 多选择性三复合体抑制剂，可同时靶向多种 RAS 突变及野生型，给肺癌、胰腺癌、结直肠癌等难治性肿瘤患者带来了新的希望。
在 RAS 靶点的研究中，科学家们已经挑战并突破了长期面临的障碍。RAS 基因家族，包括 KRAS、NRAS 和 HRAS，是在人类癌症中最常见的致癌突变之一。这些突变使得 RAS 蛋白长时间维持在活跃的 GTP 结合状态（即 RAS（ON）），从而异常激活下游信号通路，促使肿瘤细胞失控生长。尤其是在肺癌中，非小细胞肺癌患者约有 30% 携带 RAS 突变；而在结直肠癌患者中，这一比例约为 40-50%；而在最致命的胰腺癌中，这一比例更是超过 90%。尽管目前已有如索托拉西布和阿达格拉西布等 KRAS G12C 特异性抑制剂面世，但它们仅对 KRAS G12C 突变有效，不能覆盖所有患者类型。因此，开发一种能够广谱抑制多种 RAS 突变体、并能有效靶向 RAS（ON）活性态的药物，成为医疗领域迫切的科学难题和临床需求。
在 2025 年欧洲肺癌大会上，代号为 RMC-6236 的 Daraxonrasib 凭借其独特的作用机制，引起了广泛关注。该药物引入了一种创新的抗癌药物类别：三复合物抑制剂，与传统直接靶向药物不同，其通过与细胞内的伴侣蛋白 Cyclophilin A（CypA）结合形成二元复合物，进一步与处于激活状态的 RAS 蛋白结合，形成稳定的三元复合物，从而阻断 RAS 的下游信号传导。这种机制绕开了传统药物结合的障碍，为靶向治疗开创了新路线。临床前研究中，Daraxonrasib 展示出广谱且高效的抑制能力。在多种癌细胞系和动物实验中，均表现出显著的抗肿瘤活性。
根据 2025 年 ELCC 大会上披露的 Daraxonrasib I 期临床试验数据，该药物在接受不同剂量的 RAS 突变 NSCLC 患者中，显示出不俗的疗效和安全性。在 120-220mg 剂量组中，客观缓解率（ORR）为 38%，中位无进展生存期（PFS）为 9.8 个月，中位总生存期（OS）达到 17.7 个月。这些数据无疑为以往接受过治疗的 RAS 突变 NSCLC 患者带来了新的希望。在安全性方面，常见不良反应包括皮疹、腹泻和恶心等，大多数为轻度。此外，有预防性治疗可显著降低皮疹的严重程度。
随着 Daraxonrasib 在临床试验中的不断深入，尤其是在 III 期关键性临床试验中的应用，它有望成为癌症治疗领域的新希望。多个联合治疗方案的研究，例如与免疫治疗及其他靶向药物的结合，也表明 Daraxonrasib 在未来肿瘤治疗中具有巨大潜力和应用前景。通过不断的科学探索和创新，预计 Daraxonrasib 将为多种具有 RAS 突变的癌症患者带来更为有效的治疗选择。
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