点击本文中加粗蓝色字体即可一键直达新药情报库免费查阅文章里提到的药物、机构、靶点、适应症的最新研发进展。
近年来，胃癌治疗虽然取得了一定的进展，但转移性胃癌仍是医学界的一大难题，特别是当癌症已转移至肝脏、腹膜等部位时，治疗效果尤为有限。这不仅因为胃癌本身的恶性程度较高，还因为转移性胃癌表现出较强的异质性。以往的单细胞层面研究多集中于胃癌原发灶，对于原发灶与转移灶的配对分析则相对缺乏。为弥补这一认知空白，浙江省肿瘤医院覃江江团队与美国得克萨斯大学MD安德森癌症中心王凌华等研究者合作，进行了涉及68例胃癌原发灶与转移灶的配对分析，建立了目前规模最大的转移性胃癌转录组和免疫组学数据库。这项研究发现了胃癌细胞通过过表达Gpx4介导的细胞铁死亡逃逸，是其发生远处转移的关键机制，研究成果最近发表在《胃肠病学》期刊上。
此次研究采用了单细胞RNA和T细胞/B细胞受体（TCR/BCR）测序方法，样本来自20例尚未接受治疗的转移性胃癌患者。分析纳入了22万个细胞，这些细胞被分为54个不同的亚群，展示了转移性胃癌微环境的多样性。研究还发现，转移灶中的免疫细胞亚群构成与原发灶存在显著差异，例如调节性CD4 T细胞、CD8 耗竭T细胞和特定巨噬细胞、肿瘤相关成纤维细胞（CAFs）等，以及某些上皮细胞和周细胞在表达上与原发灶有明显不同。这些细胞普遍高表达免疫检查点分子及趋化因子，其中，巨噬细胞中存在促癌的M2型和促血管生成亚群，而CAFs则偏向炎症型（iCAFs）和肌成纤维细胞（myCAFs）。
以CD8 T细胞为例，其在转移灶中的生存状况似乎比在原发灶中差很多。虽然配对分析显示原发灶与转移灶的肿瘤抗原谱类似，但转移灶中的CD8 耗竭T细胞比例显著增加。相较之下，转移灶中的癌细胞展示出更强的异质性和可塑性，例如上皮-间质转化（EMT）信号增强，这使得不同的癌基因激活也导向了不同的细胞进化命运。
在研究中，科学家们进一步分析了转移灶、原发灶及腹水中癌细胞与正常细胞的差异表达基因（DEGs），发现Gpx4这一细胞铁死亡的关键调节者在癌细胞中的过表达尤为显著。Gpx4的过表达使得癌细胞更难以发生铁死亡，且其水平与微环境内巨噬细胞数量呈正相关，但与患者预后呈负相关。值得注意的是，Gpx4是在胃癌细胞中唯一过表达的铁死亡调控因子。
为评估Gpx4对胃癌的影响，研究人员设计了条件性基因敲除小鼠实验。结果表明，敲除Gpx4显著抑制了肿瘤生长，癌细胞增殖减慢、死亡增加，且体内未出现形成的远处转移灶。使用Gpx4抑制剂或针对其上游调节通路（xCT/SLC7A11）进行精准干预，也能获得相似的效果，这种策略甚至可以与CAR-T疗法协同增效（CAR-T疗法也可激活细胞铁死亡）。
敲除Gpx4对抑制癌症有显著效果。在癌症精准治疗的时代，一张高分辨率的单细胞图谱对药物研发和科研攻关具有重要指导意义。本次研究为转移性胃癌的治疗提供了关键信息，期望未来有更多研究者能依据此图谱，尽快攻克这一超级致命的疾病。
免责声明：新药情报内容编辑团队专注于介绍全球生物医药健康研究的最新进展，本文旨在提供信息交流，不代表任何立场或治疗方案推荐。如需专业医疗建议，请咨询正规医疗机构。
