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成纤维细胞生长因子(FGF)是一种重要的信号分子,通过相应的FGF受体(FGFR1-4)发挥作用,调节胎儿的正常发育及维持机体的组织和全身稳态。然而,FGFR基因的某些异常形式,如融合、重排或突变,可能与恶性肿瘤的形成相关。当前,FGFR融合事件可分为I型(如BCR-FGFR1)、IIa型(如FN1-FGFR1)和IIb型(如FGFR3-TACC3)。研究显示,这些改变在多种实体瘤中表现出不同的发生率,如非小细胞肺癌中的FGFR1扩增,尿路上皮癌中的FGFR3突变及乳腺癌中的FGFR1/2扩增等。
目前,已有多种针对FGFR的靶向药物进入开发和临床应用阶段,泛FGFR抑制剂如erdafitinib、futibatinib等表现出显著的治疗潜力。其中,Erdafitinib已被批准用于特定类型的尿路上皮癌。尽管如此,高磷血症等副作用限制了这些药物的临床应用,因此开发新的FGFR抑制剂以应对这些挑战成为当前研究的重点。新一代抑制剂如lirafugratinib在研究中显示出降低副作用和战胜耐药性突变的潜力。
FGFR信号通路在细胞生长、代谢、以及肿瘤发生中扮演关键角色。FGFR通过其内在的激酶活性激活细胞内多条信号通路,包括PI3K–AKT和RAS–ERK。这些变化在癌症患者中被观察到,进一步理解其机制有助于新型抗癌疗法的开发。
在针对FGFR的治疗中,选择性FGFR抑制剂因为其较少的其他靶点效应而受到关注,多个FGFR抑制剂如pemigatinib已经在治疗FGFR变异的胆管癌患者中展示了临床优势。与此同时,包括基于抗体的药物如bemarituzumab在内的一些新型疗法也在积极推进。
此外,PROTAC、CAR-T细胞和抗体偶联药物等创新技术为FGFR靶向治疗的进一步优化提供了新的希望。这些新兴疗法正在解决现有疗法的局限性,如高磷血症和耐药性,并有望为FGFR相关癌症患者提供更有效的治疗选择。
综上所述,尽管FGFR靶向疗法取得了一定进展,但仍然面临着若干挑战,例如高磷血症以及肿瘤耐药性的出现。未来,开发更为有效和安全的FGFR靶向抑制剂以及应用生物技术的方法,将有望改善现有治疗的局限,为癌症患者带来福音。
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