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引言
衰老是导致癌症风险增加的关键因素，大多数肿瘤在年龄超过50岁的人群中被确诊。在女性中，乳腺癌是最常见的癌症，患者的平均诊断年龄为62岁。然而，目前针对老龄化动物模型的研究较为稀缺，导致老年患者在癌症临床试验中的代表性不足，使我们对衰老与肿瘤发生机制的关系理解不充分。虽然在组织学、乳腺影像学以及细胞和分子生物学方面的研究揭示了人类和鼠类乳腺组织在衰老过程中经历的显著变化，但这些变化在乳腺肿瘤发生过程中的功能作用尚未得到明确证明。深入研究这一领域对揭示肿瘤的发生机制及为乳腺癌的早期干预探索新的途径具有重大意义。
为推进这一研究方向，2024年10月3日，哈佛医学院Dana-Farber癌症研究所的Kornelia Polyak研究团队在《Cancer Cell》在线发表了一篇题为“Midkine作为推动年龄相关变化和增加乳腺肿瘤形成的驱动因子”的研究论文。本研究深入探讨了在乳腺衰老及肿瘤发生中，中期因子（MDK，Midkine）的重要作用及其潜在的机制和临床意义。
研究概要
该研究首先采用单细胞多组学测序和组织学分析，详细分析了不同年龄段大鼠的乳腺组织。研究发现，随着年龄的增长，乳腺组织的细胞组成和分子特征出现显著变化。研究团队观察到，在老年大鼠中，上皮细胞表现出异常增殖，并出现一群具有癌变特征的管腔祖细胞（Aging-LP）。与此同时，乳腺组织中的初始B细胞和T细胞比例下降，显示乳腺微环境随年龄增长而转变为更易致癌的状态。这些研究强调了Midkine在老年大鼠及人类乳腺上皮细胞中的显著上调，通过激活PI3K-AKT-SREBF1信号通路，使乳腺上皮细胞异常增殖和Aging-LP的出现。这一发现为深入了解Midkine驱动的衰老相关肿瘤提供了关键线索。
此外，研究团队利用了NMU（N-亚硝基- N -甲基脲）诱导的大鼠乳腺肿瘤模型，该模型与人类雌激素受体阳性（ER+）乳腺癌具有高度相似的组织病理学特征，并保留完整的免疫系统，非常适合用于研究肿瘤微环境及宿主与肿瘤的相互作用【6】。研究结果显示，年轻大鼠经过Midkine处理后，与对照组相比更容易形成肿瘤，且其肿瘤生长速度更快。这一发现进一步确认了Midkine在肿瘤发生中的关键作用，提示Midkine可能成为肿瘤预防与治疗的新靶点。
进阶分析指出，健康个体的血浆中Midkine水平与年龄正相关，这意味着Midkine可作为一种新型的衰老生物标志物。此外，Midkine在多种人类癌症中显著上调，包括乳腺癌。与正常乳腺组织相比，导管内癌（DCIS）和侵袭性乳腺癌（IBC）患者样本中的Midkine水平显著升高。在年轻的激素受体阳性（HR+）乳腺癌患者中，MDK表达水平较高者的疾病特异性生存期显著缩短，这表明MDK在HR+乳腺癌中可以作为一个与年龄相关的预后标志。在年轻健康女性中，正常乳腺组织内高MDK表达与更高的乳腺癌风险有相关性，这暗示MDK也可能是一个与年龄相关的乳腺癌风险预测因子。
结论
综上所述，本研究不仅揭示了Midkine在衰老及乳腺肿瘤发生中的重要作用，还为未来可能的临床研究提供了新视角。研究成果为更好地理解衰老相关的肿瘤发病机制和开发新的干预策略奠定了基础，具有重大的生物学和临床应用价值。
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