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最近，美国芝加哥大学的何川教授和德克萨斯大学圣安东尼奥健康科学中心的徐明江教授领导的科研团队，在权威期刊《自然》上公布了一项重大研究发现。研究指出，TET2是一个关键的肿瘤抑制蛋白，其突变与白血病等多种癌症有着密切联系。在缺少TET2的癌细胞中，染色质结构变得更加开放，基因的转录水平得到提升。然而，这一现象背后的分子机制并未被完全理解。
研究团队发现，染色质相关的逆转录转座子RNA中5-甲基胞嘧啶（m5C）能够被MBD6蛋白识别，随后MBD6引导去除组蛋白H2A上第119位的单泛素化修饰。这种机制促进了染色质的开放和基因的表达。作为一种去甲基化酶，TET2通过氧化逆转录转座子RNA的m5C，阻止MBD6的作用，抑制染色质开放。然而，当TET2缺失时，逆转录转座子RNA的甲基化水平升高，H2AK119ub去泛素化增强，从而使染色质更加开放，并提升基因转录水平。
更为重要的是，研究者发现抑制TET2缺失癌细胞内的MBD6，可有效控制癌细胞的生长，这为TET2突变导致的癌症治疗带来了希望。近年来的多项研究显示，TET2与RNA结合蛋白PSPC1结合，影响RNA的m5C去甲基化。此次研究进一步探索了TET2调控染色质开放的潜在机制。
何川/徐明江研究团队分析基因敲除小鼠胚胎干细胞，发现TET2缺失与染色质开放性和基因转录水平的提升相符，并且这种影响主要依赖于TET2在RNA上的酶活性，而非DNA。研究证实，当TET2缺失时，caRNA上的m5C水平升高与局部染色质可及性增加有关，尤其在长末端重复序列和长散布核元件家族中最为显著。
研究揭示的分子机制显示，caRNA上的m5C与MBD6结合，招募去泛素化酶复合物影响H2AK119ub，激活基因转录。TET2降低caRNA的m5C水平，阻止MBD6的作用，降低染色质开放性。相反，TET2缺失造成的机制逆转，增加染色质开放和基因表达。
值得注意的是，这一研究还在癌细胞中验证了TET2和MBD6的协同作用。在TET2缺失的急性髓性细胞白血病细胞中，减少MBD6的表达抑制了癌细胞的生长与扩散，显示MBD6作为潜在治疗靶点的可能性。
总的来说，此项研究不仅揭示了TET2调控染色质开放和基因表达的机制，还提出了治疗TET2突变引发的癌症的新方向。RNA修饰在染色质开放性调控中的作用也得到进一步证实。这将深刻影响我们对基因表达的理解，期待后续抗癌药物研发的新进展。
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