点击本文中加粗蓝色字体即可一键直达新药情报库免费查阅文章里提到的药物、机构、靶点、适应症的最新研发进展。
阿片类药物因其优异的镇痛效果广泛应用于临床，但其高度成瘾性的副作用严重限制了它们的使用范围。当停止或减少阿片类药物的使用时，患者往往会遭受持久而剧烈的戒断症状。自主神经功能失调是这些戒断症状的典型特征之一，表现为出汗过多、心跳加速、血压波动以及胃肠道问题。
戒断过程中的一种重要反应是在大脑第四脑室内的蓝斑区（LC）出现过度激活。这种激活会引发多种令人不适的戒断症状，如焦虑、烦躁不安以及恶心呕吐等。为了探明与这些症状相关的神经投射机制，来自加拿大卡尔加里大学的研究团队对蓝斑区至脊髓的下行神经回路进行了详细研究。研究发现，在戒断期间，脊髓接受来自蓝斑区的神经元信号传递会变得异常活跃，而通过降低这些神经元的活性，可以显著减少实验鼠的戒断行为。
小胶质细胞中的pannexin-1（Panx1）通道在调节蓝斑区活性中起到了关键作用。研究发现，使用Panx1阻断剂如丙磺舒及其改良合成物EG-2184，可以有效减轻实验鼠因戒断引起的身体不适和条件性位置厌恶。该研究成果已在《自然·通讯》杂志上发表。
为了评估戒断反应，研究人员使用了条件性位置厌恶（CPA）测试。在这个实验中，依赖吗啡的小鼠被限制在两个相连的活动室中，在其中一个室内接受戒断药物。结果显示，小鼠不仅表现出如震颤、跳跃和湿狗颤抖等戒断行为，还对接受药物的活动室表现出了条件性位置厌恶。
小胶质细胞作为神经系统的免疫细胞，负责管理神经炎症和修复损伤。在戒断反应过程中，这些细胞的Panx1通道被激活，并与脊髓突触的长期增强相关。研究还指出，与正常小鼠相比，Panx1缺失的小鼠尽管仍然对吗啡显示出急性精神作用和奖励特性，其戒断症状和条件性位置厌恶却显著降低。这表明Panx1可能在戒断反应中扮演了关键角色。
随后，研究者们进一步探讨了Panx1在大脑中的作用机制。在药物戒断阶段，多种脑区内神经元活性显著提高，蓝斑区小胶质细胞的Panx1表达水平升高，并通过释放ATP，在戒断反应中表现出显著功能。针对性地抑制蓝斑区及其小胶质细胞的活性，或者抑制其ATP释放，均能有效减轻小鼠的戒断反应。因此，蓝斑区内的小胶质细胞Panx1以及ATP是维持戒断反应的关键因素。
戒断过程中，蓝斑区至脊髓的神经回路异常活跃。戒断时，蓝斑区神经元通过其投射路径激活至肌体的腰区脊髓。研究表明，这种神经活性从原先的23.4%跃升至60.2%。更为重要的是，小胶质细胞的Panx1对这种神经兴奋的支持作用同样不容忽视。在Panx1缺失的依赖小鼠中，戒断药物引发的神经兴奋性显著减弱。
确认了小胶质细胞Panx1在阿片类药物戒断反应中的关键作用后，研究者们开始寻找靶向Panx1的治疗方法。丙磺舒作为FDA批准的广谱Panx1抑制剂，其高剂量使用能够缓解因吗啡戒断引发的条件性位置厌恶。为了提高治疗效果，以及药物的分布效率，研究团队在丙磺舒的基础上合成了EG-2184化合物。该化合物表现出较强的亲脂性，并能够在更低剂量下显著减少戒断行为。
总之，该研究确定了小胶质细胞Panx1在调控阿片类药物戒断方面的核心机制，通过中断蓝斑区至脊髓的功能性连接，能够有效减轻戒断行为。
免责声明：新药情报内容编辑团队专注于介绍全球生物医药健康研究的最新进展，本文旨在提供信息交流，不代表任何立场或治疗方案推荐。如需专业医疗建议，请咨询正规医疗机构。
